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Neuroimaging e risultati neuropsicologici nei disturbi del ciclo dell'urea (UCD)

22 giugno 2024 aggiornato da: Andrea Gropman, Children's National Research Institute
Nei disordini del ciclo dell'urea prossimale (UCD), in particolare nel deficit di ornitina transcarbamilasi (OTCD), l'iperammoniemia (HA) provoca un aumento della glutammina cerebrale (Gln), che si pensa sia al centro del danno neurologico. Al contrario, nell'UCD distale come la citrullinemia (deficit di argininosuccinato sintetasi; (ASSD) e aciduria argininosuccinica (deficit di argininosuccinato liasi); (ASLD) il deterioramento cognitivo e la malattia neuropsichiatrica sono comuni anche in assenza di HA acuto. Di conseguenza, sia la citrullina che l'argininosuccinato (ASA) oi loro prodotti metabolici sono stati implicati come neurotossici. In questo progetto i ricercatori utilizzeranno metodi di neuroimaging e neuropsicologici all'avanguardia per indagare se i pazienti con OTCD hanno Gln cerebrale cronicamente elevato e livelli ridotti di mio-inositolo (mI) che si correlano con anomalie strutturali cerebrali regionali e disfunzione neurocognitiva. I ricercatori studieranno ulteriormente se durante un episodio acuto di HA livelli elevati di Gln nel cervello e livelli di mI ridotti siano correlati all'entità dell'edema citotossico e se sia possibile identificare una soglia del rapporto Gln/mI alla quale l'edema citotossico è seguito dalla perdita di cellule. Infine, i ricercatori studieranno se le regioni di danno cerebrale nell'ASSD e/o nell'ASLD sono distinte da quelle nell'OTCD e confronteranno i livelli cerebrali di Gln nell'ASSD e nell'ASLD in assenza di HA con quelli nell'OTCD. Gli investigatori cercheranno anche di determinare se la citrullina cerebrale e l'ASA possono essere identificati nel cervello dei pazienti con UCD distale e se sono correlati alle anomalie cerebrali osservate nella risonanza magnetica e nei test neuropsicologici. Questo progetto chiarirà la cronologia della patologia cerebrale sia nell'iperammoniemia acuta che nell'UCD cronico e se l'UCD prossimale e distale differiscono nella loro patofisiologia del danno cerebrale.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Gli UCD sono un gruppo di malattie genetiche rare che influenzano il modo in cui le proteine ​​​​vengono scomposte nel corpo. La causa degli UCD è una carenza di uno degli otto enzimi responsabili della rimozione dell'ammoniaca, un prodotto di scarto del metabolismo proteico, dal flusso sanguigno. Normalmente, l'ammoniaca viene convertita in urea e quindi rimossa dal corpo sotto forma di urina. Tuttavia, nelle persone con UCD, l'ammoniaca si accumula senza controllo e non viene rimossa dal corpo. I livelli tossici di ammoniaca possono accumularsi e causare danni neurologici irreversibili che possono influenzare il metabolismo, la cognizione, la sensazione e il movimento. Questo studio si concentrerà sul disturbo enzimatico più comune tra gli UCD, il deficit di ornitina transcarbamilasi (OTCD), un disturbo ereditato dalla madre. Utilizzando diversi tipi di risonanza magnetica (MRI), questo studio valuterà in che modo le lesioni neurologiche correlate all'UCD influenzano il metabolismo, la cognizione, la sensazione e il movimento negli adulti con OTCD.

Questo studio sarà suddiviso in tre sezioni. Il primo studio studierà i cambiamenti longitudinali nell'OTCD. La seconda sezione studierà il recupero dei partecipanti OTCD da un episodio iperammonico nel tempo. La terza sezione sarà uno studio longitudinale dei disturbi del ciclo dell'urea distale. In tutti i casi, i partecipanti a questo studio parteciperanno a una visita di studio iniziale che includerà una revisione della storia medica, dei sintomi attuali, delle menomazioni e della storia della dieta; un esame fisico; un esame neurologico completo; e test cognitivi e motori. Durante questa visita, i partecipanti saranno sottoposti a studi di imaging e ulteriori test cognitivi e motori per un periodo di 1-2 giorni. Ciò includerà studi di risonanza magnetica standard e quattro sessioni costituite da risonanza magnetica funzionale (fMRI) (solo CNMC), imaging del tensore di diffusione e spettroscopia di risonanza magnetica 1H. Per lo studio fMRI, i partecipanti eseguono vari compiti motori e comportamentali mentre si trovano nello scanner di imaging. La spettroscopia di risonanza magnetica (MRS) viene utilizzata per studiare e valutare la composizione chimica di specifiche aree cerebrali. L'imaging del tensore di diffusione viene utilizzato per valutare la mielinizzazione delle principali vie cerebrali e la loro alterazione negli stati patologici. Questo studio comporterà la partecipazione a più punti temporali. Lo studio sarà condotto presso il Children's National Medical Center e il Boston Children's Hospital.

Tipo di studio

Osservativo

Iscrizione (Stimato)

56

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

  • Nome: Andrea L. Gropman, M.D.
  • Numero di telefono: 202-476-3511

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Stati Uniti, 20010
        • Reclutamento
        • Children's Research Institute
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Andrea L Gropman, M.D.

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 7 anni a 50 anni (Bambino, Adulto)

Accetta volontari sani

Sì

Metodo di campionamento

Campione di probabilità

Popolazione di studio

I partecipanti hanno un disturbo del ciclo dell'urea o sono controlli sani di età compresa tra 7 e 30 anni, maschi e femmine. I partecipanti che hanno avuto un recente episodio iperammonico possono beneficiare di un'analisi più dettagliata.

Descrizione

Criterio di inclusione:

Criteri di inclusione per il gruppo 1:

  1. Diagnosi confermata di deficit di ornitina transcarbamilasi (OTCD) mediante analisi genetica (genotipo) e/o analisi enzimatica con almeno un singolo episodio di encefalopatia iperammoniemica da HA (HA)
  2. Possibilità di sottoporsi a risonanza magnetica senza sedazione
  3. Età 7 - 50 anni
  4. Capacità di fornire il consenso informato o l'assenso alle procedure
  5. Controlli sani (età e sesso abbinati)

Criteri di inclusione per il gruppo 2:

  1. Maschi e femmine con UCD che stanno avendo una crisi metabolica acuta, con livelli di ammoniaca tra 100-300 µM
  2. I soggetti devono essere svegli, non in coma e in grado di mantenere le vie aeree pervie da soli e secondo il parere del medico esaminatore, stabili dal punto di vista medico senza rischio di scompenso acuto e devono continuare a essere stabili in base al contatto visivo, alla misurazione dei segni vitali e al contatto vocale con i soggetti mentre si è nello scanner
  3. Fascia d'età 7-30 anni
  4. In grado di sottoporsi a neuroimaging in sicurezza (ad es. senza dispositivi ferromagnetici)
  5. Le donne sessualmente attive in età fertile devono accettare il test di gravidanza sulle urine
  6. Ricoverato in ospedale per il trattamento dell'HA in uno dei 4 siti per questo studio
  7. Possono essere soggetti originariamente iscritti all'obiettivo 1 che poi hanno HA (passeranno all'obiettivo 2)

Criteri di inclusione per il gruppo 3

  1. Diagnosi confermata di arginosuccinato ASSD e ASLD mediante analisi genotipica e/o enzimatica o controllo abbinato per età e sesso in buona salute
  2. Possibilità di sottoporsi a risonanza magnetica senza sedazione
  3. Età 7 - 30 anni
  4. In grado di fornire il consenso informato o l'assenso alle procedure

Criteri di esclusione:

Criteri di esclusione per il gruppo 1:

  1. Incapacità di sottoporsi a risonanza magnetica senza sedazione
  2. Protesi metalliche, inclusi apparecchi ortodontici
  3. Altre condizioni di salute controindicate nella risonanza magnetica
  4. Instabilità medica al momento della visita di ricerca programmata
  5. Impossibilità di fornire il consenso informato o l'assenso alle procedure

Criteri di esclusione per il gruppo 2:

  1. Livello di ammoniaca > 300 µM o <100 µM
  2. Presenza di coma e/o incapacità di mantenere la pervietà delle vie aeree
  3. Età <7 o >30 anni
  4. Soggetto con dispositivo ferromagnetico che preclude l'imaging MRI sicuro
  5. Femmina incinta
  6. Instabile dal punto di vista medico, a rischio di scompenso
  7. Combattivo o gravemente compromesso dal punto di vista neurologico, indipendentemente dal livello di ammoniaca e che mostra uno stato di salute in declino nello scanner in base al contatto visivo, vocale e al monitoraggio elettronico delle risorse umane.

I soggetti devono essere svegli, non in coma e in grado di mantenere le vie aeree pervie da soli

Criteri di esclusione per il gruppo 3:

  1. Incapacità di sottoporsi a risonanza magnetica senza sedazione
  2. Protesi metalliche, inclusi apparecchi ortodontici
  3. Altre condizioni di salute controindicate per la risonanza magnetica
  4. Instabilità medica al momento della visita di ricerca programmata
  5. Impossibile fornire il consenso informato o il consenso

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Modelli osservazionali: Coorte
  • Prospettive temporali: Prospettiva

Coorti e interventi

Gruppo / Coorte
Intervento / Trattamento
Partecipanti all'OTCD
Portatrici femmine di deficit di ornitina transcarbamilasi (OTCD) o maschi con presentazione tardiva di OTCD che possono sottoporsi a risonanza magnetica e test comportamentali
Procedura: Risonanza magnetica
MRI, fMRI, 1H MRS, DTI
Comportamentale: Comportamentale
Batteria di compiti di funzione esecutiva
Altri nomi:
  • test cognitivi, test neuropsicologici
Controlli normali
Maschi o femmine sani senza disturbi medici o metabolici noti (gruppo di controllo) che possono sottoporsi a risonanza magnetica e test comportamentali
Procedura: Risonanza magnetica
MRI, fMRI, 1H MRS, DTI
Comportamentale: Comportamentale
Batteria di compiti di funzione esecutiva
Altri nomi:
  • test cognitivi, test neuropsicologici
Gruppo di ripristino HA
Portatrici femmine di deficit di ornitina transcarbamilasi (OTCD) o maschi con presentazione tardiva di OTCD o partecipanti con CPS-1 che hanno avuto un recente episodio iperammoniemico che possono sottoporsi a risonanza magnetica e test comportamentali
Procedura: Risonanza magnetica
MRI, fMRI, 1H MRS, DTI
Comportamentale: Comportamentale
Batteria di compiti di funzione esecutiva
Altri nomi:
  • test cognitivi, test neuropsicologici
UCD distale
Maschi e femmine con ASSD e ASLD che possono sottoporsi a risonanza magnetica e test comportamentali
Procedura: Risonanza magnetica
MRI, fMRI, 1H MRS, DTI
Comportamentale: Comportamentale
Batteria di compiti di funzione esecutiva
Altri nomi:
  • test cognitivi, test neuropsicologici

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Variazione della concentrazione di glutammina e mioinositolo mediante MRS
Lasso di tempo: basale e follow-up a 2 anni

Concentrazione basata sull'area sotto la curva su 1H MRS e quantificata da LCModel. La concentrazione tissutale di un metabolita è correlata all'ampiezza integrata del segnale MRS che produce. L'ampiezza integrata è l'area sotto la curva del segnale MRS. Mentre i segnali MRS vengono generalmente acquisiti nel dominio del tempo come decadimenti o echi di induzione libera, di solito vengono visualizzati e analizzati nel dominio della frequenza. La rappresentazione nel dominio della frequenza è derivata dai dati nel dominio del tempo acquisiti dalla trasformata di Fourier. I protocolli utilizzati selezionano 257 medie. Ciò significa che 257 decadimenti per induzione libera. La macchina somma i dati in ogni momento per generare un valore per l'area sotto la curva. Pertanto, non abbiamo la misurazione in ogni punto temporale.

Inoltre, abbiamo misurato i voxel in due diverse aree cerebrali contenenti diversi tipi di materia cerebrale: un voxel era situato nella materia grigia del cingolo posteriore (PCGM) e l'altro nella materia bianca parietale (PWM).
basale e follow-up a 2 anni
Variazione dell'anisotropia frazionaria
Lasso di tempo: basale e follow-up a 2 anni
Misura dell'integrità della sostanza bianca nei pazienti e nei controlli con OTCD nella sostanza bianca frontale. I valori di anisotropia frazionaria cadono su una scala da 0 a 1, dove 0 significa che la diffusione dell'acqua è isotropica e non ristretta, o ugualmente ristretta, in tutte le direzioni e con 1 che significa che la diffusione avviene lungo un solo asse ed è completamente ristretta lungo tutti gli altri indicazioni. I punteggi più vicini a 1 sono associati a sostanza bianca intatta mentre i punteggi più vicini a 0 sono associati a danni alla sostanza bianca.
basale e follow-up a 2 anni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Modifica dei risultati dei test comportamentali
Lasso di tempo: basale e follow-up a 2 anni
correlazione dei risultati del neuroimaging con il funzionamento cognitivo che valuta la funzione esecutiva
basale e follow-up a 2 anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Children's National Research Institute

Collaboratori

Boston Children's Hospital

Investigatori

  • Investigatore principale: Andrea L. Gropman, M.D., Children's National Research Institute

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 agosto 2016

Completamento primario (Stimato)

1 luglio 2025

Completamento dello studio (Stimato)

1 dicembre 2025

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

12 maggio 2016

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

13 ottobre 2016

Primo Inserito (Stimato)

17 ottobre 2016

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

25 giugno 2024

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

22 giugno 2024

Ultimo verificato

1 giugno 2024

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • UCD 5113

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

SÌ

Descrizione del piano IPD

I dati saranno conservati sul sito Web dell'UCD e rilasciati dopo il completamento dello studio

Periodo di condivisione IPD

Un anno dopo il completamento degli studi e disponibile per 5 anni

Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD

  • STUDIO_PROTOCOLLO
  • RSI

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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