EGFRチロシンキナーゼ阻害剤の失敗後のEGFR変異転移性NSCLC患者に対するベバシズマブ、カルボプラチンおよびペメトレキセドとの併用におけるアテゾリズマブ

包含基準:

• -ステージIIIBまたはIVのNSCLCで、EGFR活性化変異が既知で、根治手術または放射線療法が適用できない。
• -EGFR TKI治療の1つまたは複数のライン後の疾患進行の放射線学的記録が、緩和的化学療法を受けていない。 エクソン 20 の挿入、エクソン 18 の点変異、または複雑な変異を含む、まれな EGFR 変異を伴う腫瘍の場合、患者は EGFR TKI 治療の 1 つまたは複数のラインを受けている必要があります。
• -患者は末梢血循環腫瘍DNA（ctDNA）による腫瘍EGFRジェノタイピングを受けなければなりません
• -RECIST 1.1基準で定義された測定可能な疾患。
• 18歳以上。
• -世界保健機関（WHO）のパフォーマンスステータス0〜2で、過去2週間に悪化がなく、最低余命12週間
• -以前に照射されておらず、研究スクリーニング期間中に生検に選択されていない少なくとも1つの病変で、ベースラインで最長直径が10mm以上（短軸が15mm以上でなければならないリンパ節を除く） ）または正確な繰り返し測定に適した磁気共鳴画像法（MRI）。
• 以下に定義する正常な骨髄および臓器機能：
• 骨髄: ヘモグロビン ≥10.0 gm/dL、絶対顆粒球数 (AGC) ≥1,000/mm3 血小板 ≥100,000/mm3、絶対リンパ球数 ≥1000/mm3。
• 肝臓: 血清/血漿総ビリルビン≤1.5 x 正常値上限 (ULN)。例外として、ギルバート病、ALT (SGPT) および AST (SGOT) ≤2.5 x ULN の患者の場合は 2.9 mg/dL 未満。
• 腎臓: 血清/血漿クレアチニン (sCr) ≤1.5 x 正常上限、またはクレアチニンクリアランス (Ccr) ≥50 mL/分。
• 血清/血漿アルブミン > 3.0 gm/dL
• 出産の可能性のある女性患者の場合、一貫して正しく使用された場合に失敗率が低い（年間1％未満）非常に効果的な避妊方法を使用し、継続することに（患者および/またはパートナーが）同意しているアテゾリズマブの最終投与後 5 か月間および/またはベバシズマブの最終投与後 6 か月間の使用。 そのような方法には以下が含まれます: 併用 (エストロゲンとプロゲストーゲンを含む) ホルモン避妊、排卵の抑制に関連するプロゲストーゲンのみのホルモン避妊と、常に殺精子剤を含む別の追加のバリア法、子宮内避妊器具 (IUD)、子宮内ホルモン放出システム (IUS)、両側卵管閉塞、精管切除されたパートナー（これが研究期間全体で唯一のパートナーであるという理解に基づいて）、および性的禁欲。
• -IRB承認の書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

除外基準:

• -プラチナベースの緩和化学療法への以前の曝露。 -ネオアジュバントまたはアジュバントプラチナベースの化学療法の使用 研究登録の6か月以上前に許可されています
• -抗がん治療のためのVEGF阻害剤への以前の暴露
• -他の抗プログラム細胞死タンパク質-1（抗PD-1）、またはPD Ligand-1（PD-L1）またはPD Ligand-2（PDL2）剤または他の免疫調節受容体を標的とする抗体による前治療またはメカニズム
• 患者はEGFR遺伝子型T790Mを保持していますが、第3世代EGFR TKIオシメルチニブを受けていません
• -治験薬の研究に現在参加している、または参加したことがある、またはアテゾリズマブの投与から4週間以内に治験機器を使用している
• -研究中に他の形態の抗腫瘍療法が必要になると予想される
• 未治療の症候性脳転移のある患者。 治験登録から7日以上経過した脳画像で安定した疾患が明らかになった場合、治療を受けた脳転移のある患者は許可されます。 -小さな（<3mm）無症候性脳転移のある患者は登録が許可されています。 -プレドニゾン（またはその同等物）の10 mgを超えるステロイド用量の患者は除外されます
• -手術および/または放射線で決定的に治療されていない脊髄圧迫、または以前に診断および治療された脊髄圧迫の証拠なしに、疾患が臨床的に安定しているという証拠なし 2週間前 無作為化
• 軟髄膜疾患
• コントロールされていない腫瘍関連の痛み
• 鎮痛剤を必要とする患者は、研究登録時に安定したレジメンでなければなりません。
• 無作為化の前に、緩和放射線療法に適した症候性病変（骨転移または神経インピンジメントを引き起こす転移など）を治療する必要があります。 患者は放射線の影響から回復する必要があります。 最低限必要な回復期間はありません。
• 無症候性の転移性病変がさらに増殖すると機能障害や難治性の疼痛を引き起こす可能性がある場合 (例えば、現在脊髄圧迫に関連していない硬膜外転移など) は、必要に応じて無作為化の前に局所領域療法を検討する必要があります。
• コントロールされていない胸水、心膜液、または腹水があり、定期的なドレナージ処置が必要な場合 (月に 1 回またはそれ以上)。 留置カテーテル（PleurX®など）を使用している患者は許可されます。 -制御不能または症候性の高カルシウム血症（> 1.5 mmol / Lイオン化カルシウムまたはCa > 12 mg / dLまたは補正血清カルシウム> ULN）。 無作為化の前にデノスマブを投与されている患者は、研究中に代わりにビスフォスフォネートを喜んで受け取る資格がなければなりません。
• -無作為化前の5年以内のNSCLC以外の悪性腫瘍、ただし、転移または死亡のリスクが無視できるものを除く（例：予想される5年OS > 90％） 予想される治癒結果（適切に治療された上皮内癌など）で治療された子宮頸部、基底細胞または扁平上皮皮膚がん、根治目的で外科的に治療された限局性前立腺がん、根治目的で外科的に治療された非浸潤性乳管がん)
• 慢性全身性ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制薬を使用中
• -予定された治療開始から30日以内に生ウイルスワクチン接種を受けている
• -臨床的に活動的な憩室炎、腹腔内膿瘍、胃腸（GI）閉塞、または腹部癌腫症（腸穿孔の既知の危険因子）
• 別のモノクローナル抗体（mAb）による治療に対する重度の過敏反応
• -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患（ホルモン欠乏症の補充療法は許可されています）
• -全身細胞毒性化学療法、抗腫瘍性生物学的療法、または治験薬の初回投与から3週間以内の大手術
• 治療を必要とする活動性感染症
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の歴史
• B型肝炎キャリア：HBV感染患者は、効果的な抗ウイルス療法を受けており、スクリーニング時のウイルス量が100 IU/mL未満である必要がありました
• 活動性C型肝炎
• -経口またはIVグルココルチコイドを必要とする間質性肺疾患または肺炎
• -妊娠中または授乳中、または研究の予測期間内に子供を妊娠または父親にすることを期待している
• 精神障害および物質（薬物/アルコール）乱用

ベバシズマブに関連する除外基準

• -不十分に制御された高血圧（収縮期血圧> 150 mmHgおよび/または拡張期血圧> 100 mmHgとして定義）。 これらのパラメータを達成するための降圧療法は許容されます。
• -高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往歴
• -無作為化前の6か月以内の重大な血管疾患（例、外科的修復または最近の末梢動脈血栓症を必要とする大動脈瘤）
• -喀血の病歴（エピソードごとに茶さじ半分以上の真っ赤な血液） 無作為化前の1か月以内
• -出血素因または凝固障害の証拠（治療的抗凝固療法がない場合）
• -現在または最近（無作為化から10日以内）のアスピリン（> 325 mg /日）の使用、またはジピラミドール、チクロピジン、クロピドグレル、およびシロスタゾールによる治療
• -無作為化前の2週間を超えて安定していない治療目的のための完全用量の経口または非経口抗凝固剤または血栓溶解剤の現在の使用
• -INRまたはaPTTが治療限界内（登録機関の医療基準による）であり、患者が安定した用量の抗凝固薬を少なくとも2週間使用している限り、フル用量の経口または非経口抗凝固薬の使用が許可されます無作為化の前に。
• 静脈アクセスデバイスの開通性に対する予防的抗凝固療法は、エージェントの活動が INR < 1.5 × ULN をもたらし、aPTT が無作為化前の 14 日以内に正常範囲内にある場合に許可されます。
• 低分子量ヘパリンの予防的使用 (すなわち、エノキサパリン 40 mg/日) は許可されています。
• -ベバシズマブの初回投与前7日以内の血管アクセス装置の配置を除く、コア生検またはその他の軽微な外科的処置
• -無作為化前の6か月以内の腹部または気管咽頭瘻または消化管穿孔の病歴
• 胃腸閉塞の臨床徴候、または定期的な非経口水分補給、非経口栄養、または経管栄養の必要性
• 穿刺または最近の外科的処置によって説明されない腹部自由空気の証拠
• 重篤な治癒しない創傷、活動性潰瘍、または未治療の骨折
• 尿ディップスティックまたは 24 時間の尿収集で 1.0 g を超えるタンパク質によって示されるタンパク尿

• -ベースラインでディップスティック尿検査で2以上のタンパク質を有するすべての患者は、24時間の尿収集を受けなければならず、≤を示さなければなりません

  24時間で1gのタンパク質。

• -ベバシズマブの任意の成分に対する既知の感受性
• 胸部大血管への明らかな腫瘍浸潤が画像上で見られる
• 肺病変の明確なキャビテーションが画像で見られる