Atetsolitsumabi yhdistelmänä bevasitsumabin, karboplatiinin ja pemetreksedin kanssa EGFR-mutantti-metastaattisille NSCLC-potilaille EGFR-tyrosiinikinaasi-inhibiittoreiden epäonnistumisen jälkeen

Sisällyttämiskriteerit:

• Vaiheen IIIB tai IV NSCLC, jossa on tunnettu EGFR:ää aktivoiva mutaatio, joka ei sovellu parantavaan leikkaukseen tai sädehoitoon.
• Radiologiset asiakirjat taudin etenemisestä yhden tai useamman EGFR TKI -hoidon jälkeen, mutta eivät ole saaneet palliatiivista kemoterapiaa. Jos kasvaimet, joissa on harvinainen EGFR-mutaatio, mukaan lukien eksonin 20 insertiot, eksonin 18 pistemutaatiot ja/tai kompleksiset mutaatiot, potilaiden olisi pitänyt saada yksi tai useampi EGFR TKI -hoitolinja.
• Potilaille on tehtävä kasvaimen EGFR-genotyypitys perifeerisessä veressä kiertävällä kasvain-DNA:lla (ctDNA)
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti.
• Vähintään 18-vuotias.
• Maailman terveysjärjestön (WHO) suorituskykytila ​​0-2 ilman heikkenemistä edellisten 2 viikon aikana ja vähimmäiselinajanodote 12 viikkoa
• Vähintään yksi leesio, jota ei ole aiemmin säteilytetty ja jota ei ole valittu biopsiaan tutkimuksen seulontajakson aikana ja joka voidaan mitata tarkasti lähtötasolla ≥ 10 mm pisimmällä halkaisijalla (lukuun ottamatta imusolmukkeita, joiden lyhyt akseli on ≥ 15 mm) tietokonetomografialla (CT) ) tai magneettikuvaus (MRI), joka soveltuu tarkkoihin toistuviin mittauksiin.
• Normaali luuytimen ja elinten toiminta, kuten alla on määritelty:
• Ydin: Hemoglobiini ≥ 10,0 gm/dl, absoluuttinen granulosyyttimäärä (AGC) ≥ 1 000/mm3 verihiutaleet ≥ 100 000/mm3, absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥ 1 000/mm3.
• Maksa: Seerumin/plasman kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN), paitsi <2,9 mg/dl potilailla, joilla on Gilbertin tauti, ALAT (SGPT) ja ASAT (SGOT) ≤ 2,5 x ULN.
• Munuaiset: Seerumin/plasman kreatiniini (sCr) ≤1,5 ​​x normaalin yläraja tai kreatiniinipuhdistuma (Ccr) ≥50 ml/min.
• Seerumin/plasman albumiini > 3,0 g/dl
• Hedelmällisessä iässä oleville naispotilaille on sovittava (potilaan ja/tai kumppanin toimesta) erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käytöstä, joka johtaa alhaiseen epäonnistumiseen (< 1 % vuodessa), kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein, ja jatkaa sen käyttöä 5 kuukauden ajan viimeisen atetsolitsumabiannoksen ja/tai 6 kuukauden ajan viimeisen bevasitsumabiannoksen jälkeen. Tällaisia ​​menetelmiä ovat: yhdistelmä (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, pelkkää progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon, sekä toinen ylimääräinen estemenetelmä, joka sisältää aina spermisidin, kohdunsisäinen laite (IUD), kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS), molemminpuolinen munanjohtimien tukos, vasektomoitu kumppani (olettaen, että tämä on ainoa kumppani koko tutkimuksen ajan) ja seksuaalinen pidättyvyys.
• Kyky ymmärtää ja halu allekirjoittaa IRB:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi altistuminen platinapohjaiselle palliatiiviselle kemoterapialle. Neoadjuvantin tai adjuvanttiplatinapohjaisen kemoterapian käyttö yli 6 kuukautta ennen tutkimukseen ilmoittautumista on sallittua
• Aikaisempi altistuminen VEGF-estäjille syövän vastaisessa hoidossa
• Aiempi hoito millä tahansa muulla anti-ohjelmoidulla solukuoleman proteiini-1 (anti-PD-1) tai PD-ligandi-1 (PD-L1) tai PD-ligandi-2 (PDL2) -aineella tai vasta-aineella, joka kohdistuu muihin immunosäätelyreseptoreihin tai mekanismit
• Potilailla on EGFR-genotyyppi T790M, mutta he eivät ole saaneet 3. sukupolven EGFR TKI Osimertinibiä
• Osallistut tai on osallistunut tutkittavaa ainetta koskevaan tutkimukseen tai käytät tutkimuslaitetta 4 viikon sisällä atetsolitsumabin antamisesta
• Odotetaan vaativan mitä tahansa muuta antineoplastista hoitoa tutkimuksen aikana
• Potilaat, joilla on hoitamattomia oireenmukaisia ​​aivometastaaseja. Potilaat, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, sallitaan, jos aivokuvaus, joka on saatu yli 7 päivää tutkimukseen ilmoittautumisesta, paljastaa vakaan taudin. Potilaat, joilla on pieni (< 3 mm) oireeton aivometastaasi, voivat ilmoittautua. Potilaat, jotka saavat yli 10 mg prednisonia (tai sitä vastaavaa) steroidiannoksia, on suljettu pois.
• Selkäytimen kompressio, jota ei ole lopullisesti hoidettu leikkauksella ja/tai säteilyllä tai aiemmin diagnosoitu ja hoidettu selkäytimen kompressio ilman näyttöä siitä, että sairaus on ollut kliinisesti stabiili yli 2 viikkoa ennen satunnaistamista
• Leptomeningeaalinen sairaus
• Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu
• Potilaiden, jotka tarvitsevat kipulääkkeitä, on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa tutkimukseen saapuessaan.
• Palliatiiviseen sädehoitoon soveltuvat oireet (esim. luumetastaasit tai hermovaurioita aiheuttavat etäpesäkkeet) tulee hoitaa ennen satunnaistamista. Potilaiden tulee toipua säteilyn vaikutuksista. Toipumisaikaa ei vaadita.
• Oireettomia metastaattisia vaurioita, joiden lisäkasvu todennäköisesti aiheuttaisi toiminnallisia puutteita tai hallitsematonta kipua (esim. epiduraalinen etäpesäke, joka ei tällä hetkellä liity selkäytimen puristumiseen), tulee harkita tarvittaessa paikallista hoitoa ennen satunnaistamista.
• Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin). Potilaat, joilla on pysyvä katetri (esim. PleurX®), ovat sallittuja. Hallitsematon tai oireenmukainen hyperkalsemia (> 1,5 mmol/l ionisoitua kalsiumia tai Ca > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN). Potilaiden, jotka saavat denosumabia ennen satunnaistamista, on oltava halukkaita ja oikeutettuja saamaan sen sijaan bisfosfonaattia tutkimuksen aikana.
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin NSCLC 5 vuoden aikana ennen satunnaistamista, lukuun ottamatta niitä, joilla on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski (esim. odotettu 5 vuoden elinikä > 90 %), jotka on hoidettu odotetulla parantavalla tuloksella (kuten riittävästi hoidettu syöpä in situ kohdunkaula, tyvi- tai levyepiteelisyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, jota hoidetaan kirurgisesti parantavalla tarkoituksella, duktaalinen syöpä in situ, jota hoidetaan kirurgisesti parantavalla tarkoituksella)
• Kroonisessa systeemisessä steroidihoidossa tai millä tahansa muulla immunosuppressiivisella lääkkeellä
• Hän on saanut elävän virusrokotteen 30 päivän sisällä suunnitellun hoidon aloittamisesta
• Kliinisesti aktiivinen divertikuliitti, vatsansisäinen absessi, maha-suolikanavan (GI) tukos tai vatsan karsinomatoosi (tunnetut riskitekijät suolen perforaatiolle)
• Vaikea yliherkkyysreaktio hoidosta toisella monoklonaalisella vasta-aineella (mAb)
• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (korvaushoidot hormonipuutosten vuoksi ovat sallittuja)
• Systotoksinen kemoterapia, antineoplastinen biologinen hoito tai suuri leikkaus 3 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkitysannoksesta
• Hoitoa vaativa aktiivinen infektio
• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) historia
• Hepatiitti B:n kantaja: Potilaiden, joilla oli HBV-infektio, edellytettiin saavan tehokasta viruslääkitystä ja heidän viruskuormituksensa oli alle 100 IU/ml seulonnassa
• Aktiivinen hepatiitti C
• Interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus, joka vaatii oraalisia tai suonensisäisiä glukokortikoideja
• Raskaana tai imettävänä tai odottavansa raskaaksi tulemista tai lapsia isäksi arvioituna tutkimuksen keston aikana
• Psyykkiset häiriöt ja päihteiden (huume/alkoholi) väärinkäyttö

Bevasitsumabiin liittyvät poissulkemiskriteerit

• Riittämättömästi hallittu verenpainetauti (määritelty systoliseksi verenpaineeksi > 150 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi > 100 mmHg). Hypertensiivinen hoito näiden parametrien saavuttamiseksi on sallittua.
• Aiempi hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia
• Merkittävä verisuonisairaus (esim. kirurgista korjausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäinen ääreisvaltimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
• Aiempi hemoptyysi (≥ puoli teelusikallista kirkkaan punaista verta jaksoa kohti) kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
• Todisteet verenvuotodiateesista tai koagulopatiasta (jos ei ole terapeuttista antikoagulaatiota)
• Nykyinen tai äskettäin (10 päivän sisällä satunnaistamisesta) aspiriinin käyttö (> 325 mg/vrk) tai hoito dipyramidolilla, tiklopidiinilla, klopidogreelilla ja silostatsolilla
• Nykyinen täysiannoksisten oraalisten tai parenteraalisten antikoagulanttien tai trombolyyttisten aineiden käyttö terapeuttisiin tarkoituksiin, jotka eivät ole olleet stabiileja yli 2 viikkoon ennen satunnaistamista
• Täyden annoksen oraalisten tai parenteraalisten antikoagulanttien käyttö on sallittua niin kauan kuin INR tai aPTT on terapeuttisissa rajoissa (ilmoittautuneen laitoksen lääketieteellisen standardin mukaan) ja potilas on ollut vakaalla annoksella antikoagulanttia vähintään 2 viikon ajan. ennen satunnaistamista.
• Ennaltaehkäisevä antikoagulantti laskimonsisäisten laitteiden läpinäkyvyyden vuoksi on sallittua, mikäli aineen aktiivisuus johtaa INR:ään < 1,5 × ULN ja aPTT on normaalirajoissa 14 päivän aikana ennen satunnaistamista.
• Pienen molekyylipainon hepariinin (eli enoksapariinin 40 mg/vrk) profylaktinen käyttö on sallittua.
• Ydinbiopsia tai muu pieni kirurginen toimenpide, lukuun ottamatta verisuonitukilaitteen sijoittamista, 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä bevasitsumabiannosta
• Anamneesissa vatsan tai henkitorven fisteli tai maha-suolikanavan perforaatio 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
• Kliiniset merkit ruoansulatuskanavan tukkeutumisesta tai rutiininomaisen parenteraalisen nesteytyksen, parenteraalisen ravitsemuksen tai letkuruokinnan tarpeesta
• Todisteet vatsan vapaasta ilmasta, jota ei ole selitetty paracenteesilla tai äskettäisellä kirurgisella toimenpiteellä
• Vakava, parantumaton haava, aktiivinen haava tai hoitamaton luunmurtuma
• Proteinuria, jonka osoittaa virtsan mittatikku tai > 1,0 g proteiinia 24 tunnin virtsan keräämisessä

• Kaikille potilaille, joilla on ≥ 2 + proteiinia mittatikku-virtsaanalyysissä lähtötilanteessa, on suoritettava 24 tunnin virtsankeräys ja heidän on osoitettava ≤

  1 g proteiinia 24 tunnissa.

• Tunnettu herkkyys jollekin bevasitsumabin aineosalle
• Selkeä kasvaimen tunkeutuminen rintakehän suuriin verisuoniin näkyy kuvantamisessa
• Kuvauksessa näkyy selkeä keuhkovaurioiden kavitaatio