Atezolizumab en association avec le bevacizumab, le carboplatine et le pemetrexed pour les patients atteints d'un CBNPC métastatique mutant de l'EGFR après échec des inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR

Critère d'intégration:

• NSCLC de stade IIIB ou IV avec mutation activatrice connue de l'EGFR ne se prêtant pas à la chirurgie curative ou à la radiothérapie.
• Documentation radiologique de la progression de la maladie après une ou plusieurs lignes de traitement par EGFR TKI mais n'ayant pas reçu de chimiothérapie palliative. Pour les tumeurs présentant une mutation EGFR peu fréquente, y compris les insertions de l'exon 20, les mutations ponctuelles de l'exon 18 et/ou les mutations complexes, les patients doivent avoir reçu une ou plusieurs lignes de traitement par EGFR TKI.
• Les patients doivent recevoir le génotypage de l'EGFR tumoral par l'ADN tumoral circulant dans le sang périphérique (ctDNA)
• Maladie mesurable telle que définie par les critères RECIST 1.1.
• Au moins 18 ans.
• Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 0-2 sans détérioration au cours des 2 semaines précédentes et une espérance de vie minimale de 12 semaines
• Au moins une lésion, non irradiée auparavant et non choisie pour une biopsie pendant la période de sélection de l'étude, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec une tomodensitométrie (TDM ) ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) qui convient pour des mesures répétées précises.
• Fonction normale de la moelle osseuse et des organes telle que définie ci-dessous :
• Moelle : hémoglobine ≥ 10,0 g/dL, nombre absolu de granulocytes (AGC) ≥ 1 000/mm3, plaquettes ≥ 100 000/mm3, nombre absolu de lymphocytes ≥ 1 000/mm3.
• Hépatique : Bilirubine totale sérique/plasmatique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) à l'exception de < 2,9 mg/dL pour les patients atteints de la maladie de Gilbert, ALT (SGPT) et AST (SGOT) ≤ 2,5 x LSN.
• Rénal : Créatinine sérique/plasmatique (sCr) ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale, ou clairance de la créatinine (Ccr) ≥ 50 mL/min.
• Albumine sérique/plasmatique > 3,0 g/dL
• Pour les patientes en âge de procréer, accord (de la part de la patiente et/ou du partenaire) pour utiliser une ou plusieurs formes de contraception très efficaces qui entraînent un faible taux d'échec (< 1 % par an) lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte, et pour continuer son utilisation pendant 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab et/ou 6 mois après la dernière dose de bevacizumab. Ces méthodes comprennent : la contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs), la contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation avec une autre méthode de barrière supplémentaire contenant toujours un spermicide, un dispositif intra-utérin (DIU), un système intra-utérin de libération d'hormones (SIU), occlusion tubaire bilatérale, partenaire vasectomisé (étant entendu qu'il s'agit du seul partenaire pendant toute la durée de l'étude) et abstinence sexuelle.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR.

Critère d'exclusion:

• Exposition antérieure à une chimiothérapie palliative à base de platine. L'utilisation d'une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante à base de platine plus de 6 mois avant l'inscription à l'étude est autorisée
• Exposition antérieure à un inhibiteur du VEGF pour un traitement anticancéreux
• Traitement antérieur par tout autre agent anti-protéine de mort cellulaire programmée-1 (anti-PD-1), ou PD Ligand-1 (PD-L1) ou PD Ligand-2 (PDL2) ou un anticorps ciblant d'autres récepteurs immunorégulateurs ou mécanismes
• Les patients sont porteurs du génotype EGFR T790M mais n'ont pas reçu de TKI EGFR de 3e génération Osimertinib
• Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant l'administration d'atezolizumab
• Devrait nécessiter toute autre forme de traitement antinéoplasique pendant l'étude
• Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non traitées. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées seront autorisés si l'imagerie cérébrale obtenue plus de 7 jours après l'inscription à l'essai révèle une maladie stable. Les patients présentant de petites métastases cérébrales asymptomatiques (< 3 mm) sont autorisés à s'inscrire. Les patients sous stéroïdes à des doses supérieures à 10 mg de prednisone (ou son équivalent) sont exclus
• Compression de la moelle épinière non définitivement traitée par chirurgie et/ou radiothérapie ou compression de la moelle épinière précédemment diagnostiquée et traitée sans preuve que la maladie a été cliniquement stable pendant > 2 semaines avant la randomisation
• Maladie leptoméningée
• Douleur liée à la tumeur non contrôlée
• Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable au début de l'étude.
• Les lésions symptomatiques se prêtant à la radiothérapie palliative (par exemple, les métastases osseuses ou les métastases provoquant un conflit nerveux) doivent être traitées avant la randomisation. Les patients doivent être récupérés des effets des radiations. Il n'y a pas de période de récupération minimale requise.
• Les lésions métastatiques asymptomatiques dont la poursuite de la croissance entraînerait probablement des déficits fonctionnels ou des douleurs réfractaires (p.
• Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment). Les patients porteurs de cathéters à demeure (p. ex. PleurX®) sont autorisés. Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (> 1,5 mmol/L de calcium ionisé ou Ca > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN). Les patients qui reçoivent du denosumab avant la randomisation doivent être disposés et éligibles pour recevoir un bisphosphonate à la place pendant l'étude.
• Tumeurs malignes autres que le NSCLC dans les 5 ans précédant la randomisation, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, SG attendue à 5 ans > 90 %) traitées avec un résultat curatif attendu (comme un carcinome in situ de col de l'utérus, cancer cutané basal ou épidermoïde, cancer localisé de la prostate traité chirurgicalement à visée curative, carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative)
• Sous corticothérapie systémique chronique ou sous toute autre forme de médicament immunosuppresseur
• A reçu une vaccination contre le virus vivant dans les 30 jours suivant le début du traitement prévu
• Diverticulite cliniquement active, abcès intra-abdominal, obstruction gastro-intestinale (GI) ou carcinose abdominale (facteurs de risque connus de perforation intestinale)
• Réaction d'hypersensibilité sévère au traitement avec un autre anticorps monoclonal (mAb)
• Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (les thérapies de remplacement pour les déficits hormonaux sont autorisées)
• Chimiothérapie cytotoxique systémique, thérapie biologique antinéoplasique ou chirurgie majeure dans les 3 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude
• Infection active nécessitant un traitement
• Antécédents du virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Porteur de l'hépatite B : les patients infectés par le VHB devaient recevoir un traitement antiviral efficace et avoir une charge virale inférieure à 100 UI/mL au moment du dépistage.
• Hépatite C active
• Pneumopathie interstitielle ou pneumonite nécessitant des glucocorticoïdes oraux ou IV
• Enceinte ou allaitante, ou prévoyant de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude
• Troubles psychiatriques et toxicomanie (drogue/alcool)

Critères d'exclusion liés au bevacizumab

• Hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg). Un traitement antihypertenseur pour atteindre ces paramètres est autorisé.
• Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
• Maladie vasculaire significative (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant la randomisation
• Antécédents d'hémoptysie (≥ une demi-cuillère à café de sang rouge vif par épisode) dans le mois précédant la randomisation
• Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)
• Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours suivant la randomisation) d'aspirine (> 325 mg/jour) ou traitement par dipyramidole, ticlopidine, clopidogrel et cilostazol
• Utilisation actuelle d'anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète ou d'agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques qui n'ont pas été stables pendant > 2 semaines avant la randomisation
• L'utilisation d'anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète est autorisée tant que l'INR ou l'aPTT est dans les limites thérapeutiques (selon la norme médicale de l'établissement d'inscription) et que le patient a reçu une dose stable d'anticoagulants pendant au moins 2 semaines avant la randomisation.
• L'anticoagulation prophylactique pour la perméabilité des dispositifs d'accès veineux est autorisée, à condition que l'activité de l'agent entraîne un INR < 1,5 × LSN et que l'aPTT soit dans les limites normales dans les 14 jours précédant la randomisation.
• L'utilisation prophylactique d'héparine de bas poids moléculaire (c'est-à-dire énoxaparine 40 mg/jour) est autorisée.
• Biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineure, à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, dans les 7 jours précédant la première dose de bevacizumab
• Antécédents de fistule abdominale ou trachéophagienne ou de perforation gastro-intestinale dans les 6 mois précédant la randomisation
• Signes cliniques d'obstruction gastro-intestinale ou nécessité d'une hydratation parentérale de routine, d'une nutrition parentérale ou d'une alimentation par sonde
• Preuve d'air libre abdominal non expliquée par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente
• Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée
• Protéinurie, démontrée par une bandelette urinaire ou > 1,0 g de protéines dans une collecte d'urine de 24 heures

• Tous les patients avec ≥ 2 + protéines sur l'analyse d'urine sur bandelette au départ doivent subir une collecte d'urine de 24 heures et doivent démontrer ≤

  1 g de protéines en 24 heures.

• Sensibilité connue à tout composant du bevacizumab
• Une infiltration tumorale claire dans les gros vaisseaux thoraciques est visible à l'imagerie
• Une cavitation claire des lésions pulmonaires est visible à l'imagerie