Atezolizumab bevacizumabbal, karboplatinnal és pemetrexeddel kombinálva EGFR-mutáns, metasztatikus NSCLC-betegeknél az EGFR tirozin-kináz-gátlók sikertelensége után

Bevételi kritériumok:

• IIIB vagy IV stádiumú NSCLC ismert EGFR-aktiváló mutációval, amely nem alkalmas gyógyító műtétre vagy sugárkezelésre.
• A betegség progressziójának radiológiai dokumentációja egy vagy több EGFR TKI-kezelést követően, de nem részesültek palliatív kemoterápiában. A nem gyakori EGFR-mutációval rendelkező daganatok esetében, beleértve a 20-as exon inszercióit, a 18-as exon pontmutációit és/vagy a komplex mutációkat, a betegeknek egy vagy több EGFR TKI-kezelést kellett kapniuk.
• A betegeknek meg kell kapniuk a tumor EGFR genotipizálását perifériás vérben keringő tumor-DNS-sel (ctDNS)
• Mérhető betegség a RECIST 1.1 kritériumai szerint.
• Legalább 18 éves.
• Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) teljesítménye 0-2, az előző 2 héthez képest nem romlott, és a minimális várható élettartam 12 hét
• Legalább egy olyan lézió, amelyet korábban nem sugároztak be és nem választottak ki biopsziára a vizsgálati szűrési időszak alatt, és amely a kiinduláskor pontosan mérhető ≥ 10 mm-rel a leghosszabb átmérőben (kivéve a nyirokcsomókat, amelyeknek rövid tengelye ≥ 15 mm) számítógépes tomográfiával (CT) ) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI), amely pontos ismételt mérésekre alkalmas.
• Normál csontvelő- és szervműködés az alábbiak szerint:
• Velő: Hemoglobin ≥10,0 gm/dl, abszolút granulocitaszám (AGC) ≥1000/mm3 vérlemezke ≥100.000/mm3, abszolút limfocitaszám ≥1000/mm3.
• Máj: A szérum/plazma összbilirubin ≤1,5-szerese a normál felső határának (ULN), kivéve <2,9 mg/dl Gilbert-kórban szenvedő betegeknél, ALT (SGPT) és AST (SGOT) ≤2,5 x ULN.
• Vese: szérum/plazma kreatinin (sCr) ≤1,5-szerese a normál felső határának, vagy kreatinin-clearance (Ccr) ≥50 ml/perc.
• Szérum/plazma albumin > 3,0 g/dl
• Fogamzóképes korú nőbetegek esetében egyetértés (a páciens és/vagy partnere által) olyan rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma(ok) alkalmazásában, amelyek következetes és helyes alkalmazása esetén alacsony sikertelenséget okoznak (évente 1% alatt), és a folytatáshoz. az atezolizumab utolsó adagja után 5 hónapig és/vagy a bevacizumab utolsó adagja után 6 hónapig alkalmazható. Ilyen módszerek a következők: kombinált (ösztrogén és progesztogén tartalmú) hormonális fogamzásgátlás, csak progesztogén tartalmú hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció gátlásával jár együtt egy további, mindig spermicidet tartalmazó gát módszerrel, intrauterin eszköz (IUD), méhen belüli hormonfelszabadító rendszer (IUS), kétoldali petevezeték elzáródás, vazektomizált partner (feltéve, hogy ez az egyetlen partner a vizsgálat teljes időtartama alatt), és szexuális absztinencia.
• Képes megérteni és aláírni az IRB által jóváhagyott írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok:

• Korábbi kitettség platina alapú palliatív kemoterápiával. A neoadjuváns vagy adjuváns platina alapú kemoterápia több mint 6 hónappal a vizsgálatba való felvétel előtt megengedett
• Korábbi VEGF-inhibitor expozíció rákellenes kezelés céljából
• Bármilyen más anti-programozott sejthalál protein-1 (anti-PD-1), vagy PD Ligand-1 (PD-L1) vagy PD Ligand-2 (PDL2) szerrel, vagy más immunszabályozó receptorokat célzó antitesttel végzett előzetes kezelés, vagy mechanizmusok
• A betegek T790M EGFR genotípust hordoznak, de nem kaptak 3. generációs EGFR TKI Osimertinibet
• Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy vizsgálati eszközt használ az atezolizumab beadását követő 4 héten belül
• Várhatóan bármilyen más típusú daganatellenes terápia szükséges a vizsgálat során
• Kezeletlen, tüneti agyi metasztázisokkal rendelkező betegek. A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek akkor vehetők igénybe, ha a vizsgálatba való felvételtől számított 7 napon túli agyi képalkotás stabil betegséget mutat. Kis (< 3 mm-es) tünetmentes agyi áttéttel rendelkező betegek jelentkezhetnek. A 10 mg-nál nagyobb prednizont (vagy annak megfelelőjét) szedő betegeket kizárják.
• A műtéttel és/vagy sugárkezeléssel véglegesen nem kezelt gerincvelő-kompresszió vagy korábban diagnosztizált és kezelt gerincvelő-kompresszió anélkül, hogy a randomizációt megelőzően több mint 2 hétig a betegség klinikailag stabilnak bizonyult volna
• Leptomeningealis betegség
• Kontrollálatlan daganathoz kapcsolódó fájdalom
• A fájdalomcsillapításra szoruló betegeknek a vizsgálatba való belépéskor stabil kezelési rendet kell alkalmazniuk.
• A palliatív sugárkezelésre alkalmas tünetekkel járó elváltozásokat (pl. csontáttétek vagy idegösszeütközést okozó áttétek) a randomizálás előtt kezelni kell. A betegeket fel kell gyógyítani a sugárzás hatásaiból. Nincs kötelező minimális helyreállítási időszak.
• Az olyan tünetmentes metasztatikus elváltozások esetében, amelyek további növekedése valószínűleg funkcionális hiányt vagy kezelhetetlen fájdalmat okoz (pl. epidurális metasztázis, amely jelenleg nem kapcsolódik gerincvelő-kompresszióhoz), adott esetben a lokoregionális terápia alkalmazását mérlegelni kell a randomizálás előtt.
• Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites, amely ismétlődő vízelvezetést igényel (havonta egyszer vagy gyakrabban). Tartós katéterrel (pl. PleurX®) rendelkező betegek megengedettek. Nem kontrollált vagy tünetekkel járó hiperkalcémia (> 1,5 mmol/L ionizált kalcium vagy Ca > 12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > ULN). Azoknak a betegeknek, akik a randomizálás előtt denosumabot kaptak, hajlandónak kell lenniük arra, hogy a vizsgálat ideje alatt biszfoszfonátot kapjanak helyette.
• Az NSCLC-n kívüli rosszindulatú daganatok a randomizálást megelőző 5 éven belül, kivéve azokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata (pl. várható 5 éves OS > 90%), amelyeket a várt gyógyító eredménnyel kezeltek (például megfelelően kezelt karcinóma in situ méhnyak, bazális vagy laphámsejtes bőrrák, gyógyító szándékkal sebészileg kezelt lokalizált prosztatarák, gyógyító szándékkal sebészileg kezelt in situ ductalis karcinóma)
• Krónikus szisztémás szteroid terápia vagy bármilyen más immunszuppresszív gyógyszer alkalmazása esetén
• Élő vírus elleni védőoltást kapott a tervezett kezelés megkezdését követő 30 napon belül
• Klinikailag aktív diverticulitis, intraabdominalis tályog, gastrointestinalis (GI) elzáródás vagy hasi carcinomatosis (a bélperforáció ismert kockázati tényezői)
• Súlyos túlérzékenységi reakció egy másik monoklonális antitesttel (mAb) történő kezelésre
• Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (hormonhiányok helyettesítő terápiája megengedett)
• Szisztémás citotoxikus kemoterápia, antineoplasztikus biológiai terápia vagy nagy műtét a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 3 héten belül
• Terápiát igénylő aktív fertőzés
• A humán immunhiány vírus (HIV) története
• Hepatitis B hordozó: A HBV fertőzésben szenvedő betegeknek hatékony vírusellenes kezelésben kellett részesülniük, és vírusterhelésük 100 NE/ml alatt volt a szűréskor.
• Aktív hepatitis C
• Intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás, amely orális vagy IV glükokortikoidokat igényel
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy a vizsgálat tervezett időtartamán belül teherbe essen vagy gyermeket szüljön
• Pszichiátriai rendellenességek és kábítószerrel (kábítószerrel/alkohollal) való visszaélés

Kizárási kritériumok a bevacizumabbal kapcsolatban

• Nem megfelelően kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm). E paraméterek eléréséhez vérnyomáscsökkentő terápia megengedett.
• Korábbi hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia
• Jelentős érbetegség (pl. műtéti javítást igénylő aorta aneurizma vagy közelmúltban fellépő perifériás artériás trombózis) a randomizációt megelőző 6 hónapon belül
• Vérvérzés anamnézisében (≥ fél teáskanál élénkvörös vér epizódonként) a randomizálást megelőző 1 hónapon belül
• Vérzéses diathesis vagy koagulopátia bizonyítéka (terápiás véralvadásgátló hiányában)
• Jelenlegi vagy közelmúltbeli (a randomizációt követő 10 napon belül) aszpirin (> 325 mg/nap) vagy dipiramidollal, tiklopidinnel, klopidogrellel és cilostazollal végzett kezelés
• Teljes dózisú orális vagy parenterális antikoagulánsok vagy trombolitikus szerek jelenlegi alkalmazása terápiás célokra, amelyek a randomizálás előtt több mint 2 hétig nem stabilak
• A teljes dózisú orális vagy parenterális antikoagulánsok alkalmazása addig megengedett, amíg az INR vagy aPTT a terápiás határokon belül van (a felvételi intézmény egészségügyi standardja szerint), és a beteg legalább 2 hétig stabil dózisú véralvadásgátlót kap. a randomizálás előtt.
• A vénás hozzáférési eszközök átjárhatósága érdekében profilaktikus antikoaguláció megengedett, feltéve, hogy a szer aktivitása INR < 1,5 × ULN-t eredményez, és az aPTT a normál határokon belül van a randomizálást megelőző 14 napon belül.
• Kis molekulatömegű heparin (azaz enoxaparin 40 mg/nap) profilaktikus alkalmazása megengedett.
• Core biopszia vagy más kisebb sebészeti beavatkozás, kivéve a vaszkuláris hozzáférést biztosító eszköz elhelyezését, a bevacizumab első adagját megelőző 7 napon belül
• Hasi vagy tracheosphagealis sipoly vagy gasztrointesztinális perforáció anamnézisében a randomizálást megelőző 6 hónapon belül
• A gyomor-bélrendszeri elzáródás vagy a rutin parenterális hidratálás, parenterális táplálás vagy szondás táplálás szükségességének klinikai tünetei
• A hasüreg szabad levegőjének bizonyítéka, amely nem magyarázható paracentézissel vagy közelmúltbeli sebészeti eljárással
• Súlyos, nem gyógyuló seb, aktív fekély vagy kezeletlen csonttörés
• Proteinuria, amelyet a vizeletmérő pálca vagy > 1,0 g fehérje mutat a 24 órás vizeletgyűjtés során

• Minden olyan betegnél, akinek a vizsgálat kezdetekor ≥ 2+ fehérje van, 24 órás vizeletgyűjtésen kell átesni, és ≤

  1 g fehérje 24 óra alatt.

• Ismert érzékenység a bevacizumab bármely összetevőjével szemben
• A képalkotás során egyértelmű tumor infiltráció látható a mellkasi nagyerekbe
• A képalkotás során a tüdőelváltozások egyértelmű kavitációja látható