Atezolizumab i kombination med Bevacizumab, Carboplatin och Pemetrexed för EGFR-muterade metastaserande NSCLC-patienter efter misslyckande med EGFR-tyrosinkinashämmare

Inklusionskriterier:

• Steg IIIB eller IV NSCLC med känd EGFR-aktiverande mutation som inte är mottaglig för botande kirurgi eller strålbehandling.
• Radiologisk dokumentation av sjukdomsprogression efter en eller flera rader av EGFR TKI-behandling men har inte fått palliativ kemoterapi. För tumörer med ovanlig EGFR-mutation, inklusive exon 20-insättningar, exon 18-punktsmutationer och/eller komplexa mutationer, bör patienter ha fått en eller flera rader av EGFR TKI-behandling.
• Patienter måste få tumör-EGFR-genotypning genom perifert blodcirkulerande tumör-DNA (ctDNA)
• Mätbar sjukdom enligt definition av RECIST 1.1-kriterier.
• Minst 18 år.
• Världshälsoorganisationens (WHO) prestationsstatus 0-2 utan försämring under de föregående 2 veckorna och en förväntad livslängd på minst 12 veckor
• Minst en lesion, som inte tidigare bestrålats och inte har valts för biopsi under studiens screeningperiod, som exakt kan mätas vid baslinjen som ≥ 10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar som måste ha kort axel ≥ 15 mm) med datortomografi (CT) ) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) som är lämplig för noggranna upprepade mätningar.
• Normal benmärgs- och organfunktion enligt definitionen nedan:
• Märg: Hemoglobin ≥10,0 gm/dL, absolut antal granulocyter (AGC) ≥1 000/mm3 trombocyter ≥100 000/mm3, absolut antal lymfocyter ≥1 000/mm3.
• Lever: Serum/plasma totalt bilirubin ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN) med undantag för <2,9 mg/dL för patienter med Gilberts sjukdom, ALAT (SGPT) och ASAT (SGOT) ≤2,5 x ULN.
• Njure: Serum/plasma kreatinin (sCr) ≤1,5 ​​x övre normalgräns, eller kreatininclearance (Ccr) ≥50 ml/min.
• Serum/plasmaalbumin > 3,0 g/dL
• För kvinnliga fertila patienter, överenskommelse (av patient och/eller partner) att använda en eller flera mycket effektiva former av preventivmedel som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (< 1 % per år) vid konsekvent och korrekt användning, och att fortsätta dess användning i 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab och/eller 6 månader efter den sista dosen av bevacizumab. Sådana metoder inkluderar: kombinerade (östrogen- och gestageninnehållande) hormonella preventivmedel, hormonella preventivmedel som endast innehåller gestagen i samband med hämning av ägglossning tillsammans med en annan ytterligare barriärmetod som alltid innehåller en spermiedödande medel, intrauterin enhet (IUD), intrauterint hormonfrisättande system (IUS), bilateral tubal ocklusion, vasektomiserad partner (med förutsättning att detta är den enda partnern under hela studiens varaktighet) och sexuell avhållsamhet.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Tidigare exponering för platinabaserad palliativ kemoterapi. Användning av neoadjuvant eller adjuvant platinabaserad kemoterapi mer än 6 månader innan studieregistrering är tillåten
• Tidigare exponering för VEGF-hämmare för behandling mot cancer
• Tidigare behandling med något annat anti-programmerat celldödsprotein-1 (anti-PD-1), eller PD Ligand-1 (PD-L1) eller PD Ligand-2 (PDL2) medel eller en antikropp som riktar sig mot andra immunreglerande receptorer eller mekanismer
• Patienter bär på EGFR genotyp T790M men har inte fått 3:e generationens EGFR TKI Osimertinib
• Deltar för närvarande eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller använder en prövningsapparat inom 4 veckor efter administrering av atezolizumab
• Förväntas kräva någon annan form av antineoplastisk terapi under studien
• Patienter med obehandlade symtomatiska hjärnmetastaser. Patienter med behandlade hjärnmetastaser kommer att tillåtas om hjärnavbildning som erhållits mer än 7 dagar efter inskrivningen avser en stabil sjukdom. Patienter med små (< 3 mm) asymtomatiska hjärnmetastaser tillåts registreras. Patienter på steroiddoser högre än 10 mg prednison (eller motsvarande) är uteslutna
• Ryggmärgskompression som inte är definitivt behandlad med kirurgi och/eller strålning eller tidigare diagnostiserad och behandlad ryggmärgskompression utan bevis för att sjukdomen har varit kliniskt stabil i > 2 veckor före randomisering
• Leptomeningeal sjukdom
• Okontrollerad tumörrelaterad smärta
• Patienter som behöver smärtstillande medicin måste ha en stabil behandlingsregimen när studien påbörjas.
• Symtomatiska lesioner som är mottagliga för palliativ strålbehandling (t.ex. benmetastaser eller metastaser som orsakar nervpåverkan) bör behandlas före randomisering. Patienterna bör återhämta sig från effekterna av strålning. Det finns ingen nödvändig minimiperiod för återhämtning.
• Asymtomatiska metastaserande lesioner vars ytterligare tillväxt sannolikt skulle orsaka funktionella brister eller svårbehandlad smärta (t.ex. epidural metastasering som för närvarande inte är associerad med ryggmärgskompression) bör övervägas för lokoregional terapi, om så är lämpligt, före randomisering.
• Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare). Patienter med innestående katetrar (t.ex. PleurX®) är tillåtna. Okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (> 1,5 mmol/L joniserat kalcium eller Ca > 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > ULN). Patienter som får denosumab före randomisering måste vara villiga och berättigade att istället få ett bisfosfonat under studien.
• Andra maligniteter än NSCLC inom 5 år före randomisering, med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. förväntad 5-års OS > 90%) som behandlats med förväntat kurativt resultat (såsom adekvat behandlat karcinom in situ av livmoderhalsen, basal- eller skivepitelcancer, lokaliserad prostatacancer behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt, ductal carcinom in situ behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt)
• Vid kronisk systemisk steroidbehandling eller på någon annan form av immunsuppressiv medicin
• Har fått levande virusvaccination inom 30 dagar efter planerad behandlingsstart
• Kliniskt aktiv divertikulit, intraabdominal abscess, gastrointestinal (GI) obstruktion eller bukkarcinomatos (kända riskfaktorer för tarmperforation)
• Allvarlig överkänslighetsreaktion på behandling med en annan monoklonal antikropp (mAb)
• Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (ersättningsterapier för hormonbrister är tillåtna)
• Systemisk cytotoxisk kemoterapi, antineoplastisk biologisk terapi eller större operation inom 3 veckor efter den första dosen av studiemedicinering
• Aktiv infektion som kräver terapi
• Historik med humant immunbristvirus (HIV)
• Hepatit B-bärare: Patienter med HBV-infektion krävdes att få effektiv antiviral terapi och ha en virusmängd mindre än 100 IE/ml vid screening
• Aktiv hepatit C
• Interstitiell lungsjukdom eller pneumonit som kräver orala eller IV glukokortikoider
• Gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien
• Psykiatriska störningar och missbruk (drog/alkohol).

Uteslutningskriterier relaterade till Bevacizumab

• Otillräckligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck > 150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg). Antihypertensiv terapi för att uppnå dessa parametrar är tillåten.
• Tidigare historia av hypertonisk kris eller hypertensiv encefalopati
• Signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen perifer arteriell trombos) inom 6 månader före randomisering
• Historik av hemoptys (≥ en halv tesked ljusrött blod per episod) inom 1 månad före randomisering
• Bevis på blödande diates eller koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering)
• Pågående eller nyligen (inom 10 dagar efter randomisering) användning av aspirin (> 325 mg/dag) eller behandling med dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel och cilostazol
• Nuvarande användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia eller trombolytiska medel för terapeutiska ändamål som inte har varit stabil i > 2 veckor före randomisering
• Användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia är tillåten så länge som INR eller aPTT är inom terapeutiska gränser (enligt den medicinska standarden för den inskrivande institutionen) och patienten har fått en stabil dos av antikoagulantia i minst 2 veckor före randomisering.
• Profylaktisk antikoagulering för öppenhet hos enheter för venös tillgång är tillåten, förutsatt att medlets aktivitet resulterar i en INR < 1,5 × ULN och aPTT är inom normala gränser inom 14 dagar före randomisering.
• Profylaktisk användning av lågmolekylärt heparin (d.v.s. enoxaparin 40 mg/dag) är tillåten.
• Kärnbiopsi eller annat mindre kirurgiskt ingrepp, exklusive placering av en vaskulär åtkomstanordning, inom 7 dagar före den första dosen av bevacizumab
• Anamnes på buk- eller trakeosfagal fistel eller gastrointestinal perforation inom 6 månader före randomisering
• Kliniska tecken på gastrointestinala obstruktion eller behov av rutinmässig parenteral hydrering, parenteral näring eller sondmatning
• Bevis på fri luft i buken som inte förklaras av paracentes eller nyligen kirurgiskt ingrepp
• Allvarligt, icke-läkande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur
• Proteinuri, som visas med urinsticka eller > 1,0 g protein i en 24-timmars urinsamling

• Alla patienter med ≥ 2 + protein på mätsticksurinanalys vid baslinjen måste genomgå en 24-timmars urinuppsamling och måste visa ≤

  1 g protein på 24 timmar.

• Känd känslighet för någon komponent i bevacizumab
• Tydlig tumörinfiltration i bröstkärlen ses på avbildning
• Tydlig kavitation av lungskador ses på bildbehandling