Atezolizumabe em Combinação com Bevacizumabe, Carboplatina e Pemetrexede para Pacientes com CPNPC Metastático Mutante EGFR Após Falha de Inibidores de Tirosina Quinase EGFR

Critério de inclusão:

• NSCLC estágio IIIB ou IV com mutação ativadora de EGFR conhecida não passível de cirurgia curativa ou radioterapia.
• Documentação radiológica da progressão da doença após uma ou mais linhas de tratamento com EGFR TKI, mas não recebeu quimioterapia paliativa. Para tumores com mutação EGFR incomum, incluindo inserções do exon 20, mutações pontuais do exon 18 e/ou mutações complexas, os pacientes devem ter recebido uma ou mais linhas de tratamento com EGFR TKI.
• Os pacientes devem receber genotipagem de EGFR tumoral por DNA tumoral circulante no sangue periférico (ctDNA)
• Doença mensurável conforme definido pelos Critérios RECIST 1.1.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) 0-2 sem deterioração nas 2 semanas anteriores e uma expectativa de vida mínima de 12 semanas
• Pelo menos uma lesão, não previamente irradiada e não escolhida para biópsia durante o período de triagem do estudo, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥ 10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥ 15 mm) com tomografia computadorizada (TC ) ou ressonância magnética (MRI), que é adequada para medições repetidas precisas.
• Medula óssea normal e função do órgão conforme definido abaixo:
• Medula: Hemoglobina ≥10,0 gm/dL, contagem absoluta de granulócitos (AGC) ≥1.000/mm3 plaquetas ≥100.000/mm3, contagem absoluta de linfócitos ≥1.000/mm3.
• Hepático: bilirrubina total sérica/plasmática ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN), com exceção de <2,9 mg/dL para pacientes com doença de Gilbert, ALT (SGPT) e AST (SGOT) ≤2,5 x LSN.
• Renal: Creatinina sérica/plasmática (sCr) ≤1,5 ​​x limite superior do normal ou depuração de creatinina (Ccr) ≥50 mL/min.
• Albumina sérica/plasmática > 3,0 gm/dL
• Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, concordância (da paciente e/ou do parceiro) em usar uma forma(s) de contracepção altamente eficaz que resulta em uma baixa taxa de falha (< 1% ao ano) quando usada de forma consistente e correta, e para continuar seu uso por 5 meses após a última dose de atezolizumabe e/ou 6 meses após a última dose de bevacizumabe. Tais métodos incluem: contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio), contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação juntamente com outro método de barreira adicional sempre contendo um espermicida, dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino de liberação de hormônio (SIU), oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado (no entendimento de que este é o único parceiro durante toda a duração do estudo) e abstinência sexual.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB.

Critério de exclusão:

• Exposição prévia a quimioterapia paliativa à base de platina. O uso de quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante à base de platina mais de 6 meses antes da inscrição no estudo é permitido
• Exposição prévia ao inibidor de VEGF para tratamento anti-câncer
• Tratamento prévio com qualquer outro agente anti-proteína de morte celular programada-1 (anti-PD-1), ou PD Ligando-1 (PD-L1) ou PD Ligando-2 (PDL2) ou um anticorpo direcionado a outros receptores imunorreguladores ou mecanismos
• Os pacientes são portadores do genótipo T790M do EGFR, mas não receberam osimertinibe do EGFR TKI de 3ª geração
• Atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usando um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a administração de atezolizumabe
• Espera-se que necessite de qualquer outra forma de terapia antineoplásica durante o estudo
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não tratadas. Pacientes com metástases cerebrais tratadas serão permitidos se imagens cerebrais obtidas em mais de 7 dias da inscrição no estudo revelarem doença estável. Pacientes com metástases cerebrais assintomáticas pequenas (< 3 mm) podem se inscrever. Pacientes em doses de esteróides superiores a 10 mg de prednisona (ou equivalente) são excluídos
• Compressão da medula espinhal não tratada definitivamente com cirurgia e/ou radioterapia ou compressão da medula espinhal previamente diagnosticada e tratada sem evidência de que a doença esteve clinicamente estável por > 2 semanas antes da randomização
• doença leptomeníngea
• Dor não controlada relacionada ao tumor
• Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo.
• Lesões sintomáticas passíveis de radioterapia paliativa (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam compressão do nervo) devem ser tratadas antes da randomização. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação. Não há período mínimo de recuperação exigido.
• Lesões metastáticas assintomáticas cujo crescimento adicional provavelmente causaria déficits funcionais ou dor intratável (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia locorregional, se apropriado, antes da randomização.
• Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência). Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX®) são permitidos. Hipercalcemia não controlada ou sintomática (> 1,5 mmol/L de cálcio ionizado ou Ca > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN). Os pacientes que estão recebendo denosumabe antes da randomização devem estar dispostos e elegíveis para receber um bisfosfonato enquanto estiverem no estudo.
• Malignidades diferentes de NSCLC dentro de 5 anos antes da randomização, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, OS esperado em 5 anos > 90%) tratados com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ adequadamente tratado de colo do útero, câncer de pele basocelular ou escamoso, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa, carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa)
• Em terapia crônica com esteróides sistêmicos ou em qualquer outra forma de medicação imunossupressora
• Recebeu uma vacina de vírus vivo dentro de 30 dias do início do tratamento planejado
• Diverticulite clinicamente ativa, abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal (GI) ou carcinomatose abdominal (fatores de risco conhecidos para perfuração intestinal)
• Reação de hipersensibilidade grave ao tratamento com outro anticorpo monoclonal (mAb)
• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (terapias de reposição para deficiências hormonais são permitidas)
• Quimioterapia citotóxica sistêmica, terapia biológica antineoplásica ou cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas após a primeira dose da medicação do estudo
• Infecção ativa que requer terapia
• História do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)
• Portador de hepatite B: os pacientes com infecção por HBV deveriam receber terapia antiviral eficaz e ter uma carga viral inferior a 100 UI/mL na triagem
• Hepatite C ativa
• Doença pulmonar intersticial ou pneumonite que requer glicocorticóides orais ou IV
• Grávida ou amamentando, ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo
• Transtornos psiquiátricos e abuso de substâncias (drogas/álcool)

Critérios de Exclusão Relacionados ao Bevacizumabe

• Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica > 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg). A terapia anti-hipertensiva para atingir esses parâmetros é permitida.
• História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
• Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes da randomização
• História de hemoptise (≥ meia colher de chá de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês antes da randomização
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia (na ausência de anticoagulação terapêutica)
• Uso atual ou recente (dentro de 10 dias da randomização) de aspirina (> 325 mg/dia) ou tratamento com dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel e cilostazol
• Uso atual de anticoagulantes orais ou parenterais em dose total ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos que não tenham se mantido estáveis ​​por > 2 semanas antes da randomização
• O uso de anticoagulantes orais ou parenterais em dose plena é permitido desde que o INR ou aPTT esteja dentro dos limites terapêuticos (de acordo com o padrão médico da instituição de inscrição) e o paciente esteja em dose estável de anticoagulantes por pelo menos 2 semanas antes da randomização.
• A anticoagulação profilática para a desobstrução de dispositivos de acesso venoso é permitida, desde que a atividade do agente resulte em um INR < 1,5 × LSN e o aPTT esteja dentro dos limites normais dentro de 14 dias antes da randomização.
• O uso profilático de heparina de baixo peso molecular (ou seja, enoxaparina 40 mg/dia) é permitido.
• Biópsia ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, dentro de 7 dias antes da primeira dose de bevacizumabe
• História de fístula abdominal ou traqueosfágica ou perfuração gastrointestinal nos 6 meses anteriores à randomização
• Sinais clínicos de obstrução gastrointestinal ou necessidade de hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda
• Evidência de ar livre abdominal não explicada por paracentese ou procedimento cirúrgico recente
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada
• Proteinúria, demonstrada por vareta de urina ou > 1,0 g de proteína em uma coleta de urina de 24 horas

• Todos os pacientes com ≥ 2 + proteína no exame de urina com vareta no início devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar ≤

  1 g de proteína em 24 horas.

• Sensibilidade conhecida a qualquer componente do bevacizumabe
• A infiltração clara do tumor nos grandes vasos torácicos é vista na imagem
• Cavitação clara de lesões pulmonares é vista na imagem