Atezolizumab en combinación con bevacizumab, carboplatino y pemetrexed para pacientes con CPNM metastásico con mutación del EGFR después del fracaso de los inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR

Criterios de inclusión:

• NSCLC en estadio IIIB o IV con mutación activadora de EGFR conocida que no es susceptible de cirugía curativa o radioterapia.
• Documentación radiológica de progresión de la enfermedad después de una o más líneas de tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR pero que no han recibido quimioterapia paliativa. Para los tumores con una mutación del EGFR poco común, incluidas las inserciones del exón 20, las mutaciones puntuales del exón 18 o las mutaciones complejas, los pacientes deberían haber recibido una o más líneas de tratamiento con TKI del EGFR.
• Los pacientes deben recibir el genotipado de EGFR tumoral mediante el ADN tumoral circulante en sangre periférica (ctDNA)
• Enfermedad medible según lo definido por RECIST 1.1 Criterios.
• Al menos 18 años de edad.
• Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 0-2 sin deterioro durante las 2 semanas anteriores y una esperanza de vida mínima de 12 semanas
• Al menos una lesión, no irradiada previamente y no elegida para biopsia durante el período de selección del estudio, que se puede medir con precisión al inicio como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto ≥ 15 mm) con tomografía computarizada (TC). ) o imágenes por resonancia magnética (MRI), que es adecuado para mediciones repetidas precisas.
• Función normal de la médula ósea y los órganos como se define a continuación:
• Médula: hemoglobina ≥10,0 g/dl, recuento absoluto de granulocitos (AGC) ≥1000/mm3, plaquetas ≥100 000/mm3, recuento absoluto de linfocitos ≥1000/mm3.
• Hepático: bilirrubina total en suero/plasma ≤1,5 ​​x límite superior normal (ULN) con la excepción de <2,9 mg/dl para pacientes con enfermedad de Gilbert, ALT (SGPT) y AST (SGOT) ≤2,5 x ULN.
• Renales: creatinina sérica/plasmática (sCr) ≤1,5 ​​x límite superior de lo normal, o aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥50 ml/min.
• Albúmina sérica/plasmática > 3,0 g/dl
• Para las pacientes en edad fértil, el acuerdo (por parte de la paciente y/o la pareja) para usar una forma(s) anticonceptiva(s) altamente efectiva(s) que resulte en una baja tasa de fracaso (< 1% por año) cuando se usa de manera consistente y correcta, y continuar su uso durante 5 meses después de la última dosis de atezolizumab y/o 6 meses después de la última dosis de bevacizumab. Dichos métodos incluyen: anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno), anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación junto con otro método de barrera adicional que siempre contiene un espermicida, dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino de liberación de hormonas (SIU), oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada (en el entendido de que esta es la única pareja durante todo el estudio) y abstinencia sexual.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB.

Criterio de exclusión:

• Exposición previa a quimioterapia paliativa basada en platino. Se permite el uso de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante basada en platino más de 6 meses antes de la inscripción en el estudio.
• Exposición previa al inhibidor de VEGF para el tratamiento contra el cáncer
• Tratamiento previo con cualquier otro agente anti-proteína 1 de muerte celular programada (anti-PD-1), ligando 1 de PD (PD-L1) o ligando 2 de PD (PDL2) o un anticuerpo dirigido a otros receptores inmunorreguladores o mecanismos
• Los pacientes son portadores del genotipo T790M de EGFR pero no han recibido Osimertinib TKI de EGFR de tercera generación
• Participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o usando un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la administración de atezolizumab
• Se espera que requiera cualquier otra forma de terapia antineoplásica durante el estudio
• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no tratadas. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas podrán participar si las imágenes del cerebro obtenidas más de 7 días después de la inscripción en el ensayo revelan una enfermedad estable. Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas pequeñas (< 3 mm) pueden inscribirse. Se excluyen los pacientes con dosis de esteroides superiores a 10 mg de prednisona (o su equivalente).
• Compresión de la médula espinal no tratada definitivamente con cirugía y/o radiación o compresión de la médula espinal previamente diagnosticada y tratada sin evidencia de que la enfermedad ha estado clínicamente estable durante > 2 semanas antes de la aleatorización
• Enfermedad leptomeníngea
• Dolor relacionado con el tumor no controlado
• Los pacientes que requieran medicamentos para el dolor deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio.
• Las lesiones sintomáticas susceptibles de radioterapia paliativa (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) deben tratarse antes de la aleatorización. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación. No hay un período mínimo de recuperación requerido.
• Las lesiones metastásicas asintomáticas cuyo mayor crecimiento probablemente causaría déficits funcionales o dolor intratable (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional, si corresponde, antes de la aleatorización.
• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia). Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX®). Hipercalcemia no controlada o sintomática (> 1,5 mmol/L de calcio ionizado o Ca > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN). Los pacientes que reciben denosumab antes de la aleatorización deben estar dispuestos y ser elegibles para recibir un bisfosfonato en su lugar durante el estudio.
• Neoplasias malignas distintas del NSCLC dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. del cuello uterino, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa, carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa)
• En terapia crónica con esteroides sistémicos o en cualquier otra forma de medicación inmunosupresora
• Ha recibido una vacuna de virus vivo dentro de los 30 días del inicio del tratamiento planificado
• Diverticulitis clínicamente activa, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal (GI) o carcinomatosis abdominal (factores de riesgo conocidos para la perforación intestinal)
• Reacción de hipersensibilidad grave al tratamiento con otro anticuerpo monoclonal (mAb)
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (se permiten terapias de reemplazo para deficiencias hormonales)
• Quimioterapia citotóxica sistémica, terapia biológica antineoplásica o cirugía mayor dentro de las 3 semanas posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio
• Infección activa que requiere tratamiento
• Historia del Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH)
• Portador de hepatitis B: los pacientes con infección por VHB debían estar recibiendo una terapia antiviral eficaz y tener una carga viral inferior a 100 UI/mL en la selección.
• Hepatitis C activa
• Enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis que requiere glucocorticoides orales o intravenosos
• Embarazada o amamantando, o esperando concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del estudio
• Trastornos psiquiátricos y abuso de sustancias (drogas/alcohol)

Criterios de exclusión relacionados con bevacizumab

• Hipertensión inadecuadamente controlada (definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg). La terapia antihipertensiva para lograr estos parámetros está permitida.
• Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
• Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Antecedentes de hemoptisis (≥ media cucharadita de sangre roja brillante por episodio) en el mes anterior a la aleatorización
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
• Uso actual o reciente (dentro de los 10 días de la aleatorización) de aspirina (> 325 mg/día) o tratamiento con dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel y cilostazol
• Uso actual de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales o agentes trombolíticos con fines terapéuticos que no ha sido estable durante > 2 semanas antes de la aleatorización
• Se permite el uso de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales siempre que el INR o el TTPa estén dentro de los límites terapéuticos (de acuerdo con el estándar médico de la institución de inscripción) y el paciente haya recibido una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 2 semanas. antes de la aleatorización.
• Se permite la anticoagulación profiláctica para la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso, siempre que la actividad del agente produzca un INR < 1,5 × LSN y el aPTT esté dentro de los límites normales dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización.
• Se permite el uso profiláctico de heparina de bajo peso molecular (es decir, enoxaparina 40 mg/día).
• Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de bevacizumab
• Antecedentes de fístula abdominal o traqueofágica o perforación gastrointestinal en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Signos clínicos de obstrucción gastrointestinal o necesidad de hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación por sonda
• Evidencia de aire libre abdominal no explicado por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente
• Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada
• Proteinuria, demostrada por tira reactiva de orina o > 1,0 g de proteína en una muestra de orina de 24 horas

• Todos los pacientes con ≥ 2 + proteína en el análisis de orina con tira reactiva al inicio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar ≤

  1 g de proteína en 24 horas.

• Sensibilidad conocida a cualquier componente de bevacizumab
• En las imágenes se observa una clara infiltración tumoral en los grandes vasos torácicos.
• En las imágenes se observa una clara cavitación de las lesiones pulmonares.