Атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом, карбоплатином и пеметрекседом у пациентов с метастатическим НМРЛ с мутацией EGFR после неэффективности ингибиторов тирозинкиназы EGFR

Критерии включения:

• Стадия IIIB или IV НМРЛ с известной мутацией, активирующей EGFR, не поддается радикальному хирургическому вмешательству или лучевой терапии.
• Рентгенологическая документация прогрессирования заболевания после одной или нескольких линий лечения ИТК EGFR, но не получавших паллиативной химиотерапии. При опухолях с необычной мутацией EGFR, включая инсерции экзона 20, точечные мутации экзона 18 и/или комплексные мутации, пациенты должны были получить одну или несколько линий лечения ИТК EGFR.
• Пациенты должны пройти генотипирование EGFR опухоли с помощью опухолевой ДНК, циркулирующей в периферической крови (цДНК).
• Поддающееся измерению заболевание согласно критериям RECIST 1.1.
• Не моложе 18 лет.
• Статус состояния Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0–2 без ухудшения состояния по сравнению с предыдущими 2 неделями и минимальной ожидаемой продолжительностью жизни 12 недель.
• По крайней мере, одно поражение, ранее не подвергавшееся облучению и не выбранное для биопсии в течение скринингового периода исследования, которое может быть точно измерено на исходном уровне как ≥ 10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось ≥ 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ). ) или магнитно-резонансная томография (МРТ), которая подходит для точных повторных измерений.
• Нормальная функция костного мозга и органов, как определено ниже:
• Костный мозг: гемоглобин ≥10,0 г/мкл, абсолютное количество гранулоцитов (AGC) ≥1000/мм3, тромбоциты ≥100000/мм3, абсолютное количество лимфоцитов ≥1000/мм3.
• Печень: общий билирубин сыворотки/плазмы ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН), за исключением <2,9 мг/дл для пациентов с болезнью Жильбера, АЛТ (SGPT) и AST (SGOT) ≤2,5 x ULN.
• Почки: креатинин сыворотки/плазмы (sCr) ≤1,5 ​​x верхний предел нормы или клиренс креатинина (Ccr) ≥50 мл/мин.
• Сывороточный/плазменный альбумин > 3,0 г/дл
• Для женщин-пациенток детородного возраста согласие (пациенткой и/или партнером) на использование высокоэффективной(ых) формы(ий) контрацепции, которая приводит к низкой частоте неудач (<1% в год) при постоянном и правильном использовании, и продолжать его применение в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба и/или 6 месяцев после последней дозы бевацизумаба. К таким методам относятся: комбинированная (эстроген-гестагенсодержащая) гормональная контрацепция, только прогестагенная гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции в сочетании с другим дополнительным барьерным методом, всегда содержащим спермицид, внутриматочная спираль (ВМС), внутриматочная гормон-рилизинг-система (ВМС), двусторонняя трубная окклюзия, вазэктомия партнера (при том понимании, что это единственный партнер в течение всего периода исследования) и половое воздержание.
• Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Предшествующее воздействие паллиативной химиотерапии на основе платины. Использование неоадъювантной или адъювантной химиотерапии на основе платины более чем за 6 месяцев до включения в исследование разрешено.
• Предыдущее воздействие ингибитора VEGF для лечения рака
• Предшествующее лечение любым другим средством против белка запрограммированной гибели клеток-1 (анти-PD-1), или PD-лигандом-1 (PD-L1), или PD-лигандом-2 (PDL2), или антителом, нацеленным на другие иммунорегуляторные рецепторы, или механизмы
• Пациенты-носители EGFR генотипа T790M, но не получали осимертиниб ИТК EGFR 3-го поколения.
• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после введения атезолизумаба.
• Ожидается, что во время исследования потребуется любая другая форма противоопухолевой терапии.
• Пациенты с нелечеными симптоматическими метастазами в головной мозг. Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг будут допущены к участию, если при визуализации головного мозга, полученной более чем через 7 дней после включения в исследование, будет выявлено стабильное заболевание. К участию допускаются пациенты с небольшими (<3 мм) бессимптомными метастазами в головной мозг. Исключаются пациенты, получающие дозы стероидов выше 10 мг преднизолона (или его эквивалента).
• Компрессия спинного мозга без окончательного лечения хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией или ранее диагностированная и пролеченная компрессия спинного мозга без доказательств того, что заболевание было клинически стабильным в течение > 2 недель до рандомизации
• Лептоменингиальная болезнь
• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью
• Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме на момент включения в исследование.
• Симптоматические поражения, поддающиеся паллиативной лучевой терапии (например, метастазы в кости или метастазы, вызывающие защемление нерва), следует лечить до рандомизации. Пациенты должны быть восстановлены от последствий радиации. Минимальный восстановительный период не установлен.
• Бессимптомные метастатические поражения, дальнейший рост которых, вероятно, вызовет функциональные нарушения или непреодолимую боль (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны со сдавлением спинного мозга), должны быть рассмотрены для локорегионарной терапии, если это целесообразно, до рандомизации.
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще). Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX®). Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (> 1,5 ммоль/л ионизированного кальция или Са> 12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке> ВГН). Пациенты, которые получают деносумаб до рандомизации, должны иметь желание и право на получение бисфосфоната вместо этого во время исследования.
• Злокачественные новообразования, отличные от НМРЛ, в течение 5 лет до рандомизации, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти (например, ожидаемая 5-летняя выживаемость > 90%), лечение с ожидаемым излечивающим исходом (например, адекватно пролеченная карцинома in situ шейки матки, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, леченный хирургическим путем с лечебной целью, карцинома протоков in situ, леченная хирургическим путем с лечебной целью)
• При хронической системной терапии стероидами или любой другой форме иммунодепрессантов.
• Получил живую вакцину против вируса в течение 30 дней после запланированного начала лечения
• Клинически активный дивертикулит, внутрибрюшной абсцесс, обструкция желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или карциноматоз брюшной полости (известные факторы риска перфорации кишечника)
• Тяжелая реакция гиперчувствительности на лечение другим моноклональным антителом (мАт)
• Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (допускается заместительная терапия при дефиците гормонов)
• Системная цитотоксическая химиотерапия, противоопухолевая биологическая терапия или серьезное хирургическое вмешательство в течение 3 недель после первой дозы исследуемого препарата.
• Активная инфекция, требующая терапии
• История вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Носитель гепатита В: пациенты с инфекцией ВГВ должны были получать эффективную противовирусную терапию и иметь вирусную нагрузку менее 100 МЕ/мл при скрининге.
• Активный гепатит С
• Интерстициальное заболевание легких или пневмонит, требующие перорального или внутривенного введения глюкокортикоидов
• Беременные или кормящие грудью, или ожидающие зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования
• Психические расстройства и злоупотребление психоактивными веществами (наркотиками/алкоголем)

Критерии исключения, связанные с бевацизумабом

• Недостаточно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.). Допустима антигипертензивная терапия для достижения этих показателей.
• Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
• Значительное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического лечения, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до рандомизации
• Кровохарканье в анамнезе (≥ половины чайной ложки ярко-красной крови на эпизод) в течение 1 месяца до рандомизации
• Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)
• Текущее или недавнее (в течение 10 дней после рандомизации) применение аспирина (> 325 мг/сут) или лечение дипирамидолом, тиклопидином, клопидогрелом и цилостазолом
• Текущее использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитиков в терапевтических целях, которое не было стабильным в течение > 2 недель до рандомизации
• Использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов разрешено, если МНО или АЧТВ находятся в терапевтических пределах (в соответствии с медицинским стандартом принимающего учреждения) и пациент принимает стабильную дозу антикоагулянтов в течение как минимум 2 недель. до рандомизации.
• Профилактическая антикоагулянтная терапия для обеспечения проходимости устройств венозного доступа разрешена при условии, что активность препарата приводит к МНО < 1,5 × ВГН и АЧТВ находится в пределах нормы в течение 14 дней до рандомизации.
• Разрешается профилактическое применение низкомолекулярного гепарина (например, эноксапарина 40 мг/сут).
• Пункционная биопсия или другая малая хирургическая процедура, за исключением установки устройства для сосудистого доступа, в течение 7 дней до введения первой дозы бевацизумаба.
• Наличие в анамнезе абдоминального или трахеофагеального свища или перфорации желудочно-кишечного тракта в течение 6 месяцев до рандомизации
• Клинические признаки желудочно-кишечной непроходимости или потребность в рутинной парентеральной гидратации, парентеральном питании или кормлении через зонд
• Наличие свободного воздуха в брюшной полости, не объясненное парацентезом или недавней хирургической операцией.
• Серьезная, незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости
• Протеинурия, определяемая полоской мочи или > 1,0 г белка в суточной моче.

• Все пациенты с ≥ 2 + белка в анализе мочи с полосками на исходном уровне должны пройти 24-часовой сбор мочи и должны продемонстрировать ≤

  1 г белка за 24 часа.

• Известная чувствительность к любому компоненту бевацизумаба
• На рентгенограммах видна отчетливая инфильтрация опухоли в магистральные сосуды грудной клетки.
• На визуализации видны четкие кавитации легочных поражений.