Atezolizumab v kombinaci s bevacizumabem, karboplatinou a pemetrexedem u pacientů s metastatickým NSCLC s mutantem EGFR po selhání inhibitorů tyrosinkinázy EGFR

Kritéria pro zařazení:

• Stádium IIIB nebo IV NSCLC se známou mutací aktivující EGFR, která není vhodná pro kurativní operaci nebo radioterapii.
• Radiologická dokumentace progrese onemocnění po jedné nebo více liniích léčby EGFR TKI, ale nepodstoupili paliativní chemoterapii. U nádorů s méně častou mutací EGFR, včetně inzercí exonu 20, bodových mutací exonu 18 a/nebo komplexních mutací, by pacienti měli dostat jednu nebo více linií léčby EGFR TKI.
• Pacienti musí podstoupit genotypizaci tumoru EGFR pomocí tumor-DNA v periferní krvi (ctDNA)
• Měřitelné onemocnění, jak je definováno v kritériích RECIST 1.1.
• Minimálně 18 let.
• Světová zdravotnická organizace (WHO) výkonnostní stav 0-2 bez zhoršení během předchozích 2 týdnů a minimální očekávaná délka života 12 týdnů
• Alespoň jedna léze, která nebyla dříve ozářena a nebyla vybrána pro biopsii během období screeningu studie, kterou lze na začátku přesně změřit jako ≥ 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥ 15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT ) nebo magnetickou rezonancí (MRI), která je vhodná pro přesná opakovaná měření.
• Normální funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže:
• Dřeň: Hemoglobin ≥10,0 gm/dl, absolutní počet granulocytů (AGC) ≥1 000/mm3 krevních destiček ≥100 000/mm3, absolutní počet lymfocytů ≥1000/mm3.
• Játra: Celkový bilirubin v séru/plazmě ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) s výjimkou <2,9 mg/dl u pacientů s Gilbertovou chorobou, ALT (SGPT) a AST (SGOT) ≤ 2,5 x ULN.
• Renální: Kreatinin v séru/plazmě (sCr) ≤ 1,5 x horní hranice normálu nebo clearance kreatininu (Ccr) ≥ 50 ml/min.
• Sérový/plazmatický albumin > 3,0 g/dl
• U pacientek ve fertilním věku souhlas (pacientky a/nebo partnera) s používáním vysoce účinné formy (forem) antikoncepce, která má za následek nízkou míru selhání (< 1 % ročně), pokud je používána důsledně a správně, a pokračovat jeho užívání po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu a/nebo 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu. Mezi tyto metody patří: kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce, hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace spolu s další doplňkovou bariérovou metodou vždy obsahující spermicid, nitroděložní tělísko (IUD), intrauterinní hormonální systém (IUS), bilaterální neprůchodnost vejcovodů, vasektomii partnera (za předpokladu, že jde o jediného partnera po celou dobu trvání studie) a sexuální abstinenci.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí expozice paliativní chemoterapii na bázi platiny. Je povoleno použití neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie na bázi platiny déle než 6 měsíců před zařazením do studie
• Předchozí expozice inhibitoru VEGF pro protirakovinnou léčbu
• Předchozí léčba jakýmkoli jiným činidlem proti programované buněčné smrti protein-1 (anti-PD-1) nebo PD Ligand-1 (PD-L1) nebo PD Ligand-2 (PDL2) nebo protilátkou zacílenou na jiné imunoregulační receptory nebo mechanismy
• Pacienti nesou genotyp EGFR T790M, ale nedostali EGFR TKI 3. generace Osimertinib
• V současné době se účastníte nebo se účastnili studie zkoumající látky nebo používající zkušební zařízení do 4 týdnů od podání atezolizumabu
• Očekává se, že bude během studie vyžadovat jakoukoli jinou formu antineoplastické terapie
• Pacienti s neléčenými symptomatickými mozkovými metastázami. Pacienti s léčenými mozkovými metastázami budou povoleni, pokud zobrazení mozku získané po více než 7 dnech od zařazení do studie odhalí stabilní onemocnění. Pacienti s malými (< 3 mm) asymptomatickými metastázami v mozku se mohou zapsat. Pacienti užívající steroidy v dávkách vyšších než 10 mg prednisonu (nebo jeho ekvivalentu) jsou vyloučeni
• Komprese míchy nebyla definitivně léčena operací a/nebo ozařováním nebo dříve diagnostikovaná a léčená komprese míchy bez důkazu, že onemocnění bylo klinicky stabilní déle než 2 týdny před randomizací
• Leptomeningeální onemocnění
• Nekontrolovaná bolest související s nádorem
• Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim.
• Symptomatické léze přístupné paliativní radioterapii (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující nervové impingement) by měly být léčeny před randomizací. Pacienti by se měli zotavit z účinků záření. Neexistuje žádná požadovaná minimální doba zotavení.
• Asymptomatické metastatické léze, jejichž další růst by pravděpodobně způsobil funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest (např. epidurální metastázy, které v současnosti nejsou spojeny s kompresí míchy), by měly být před randomizací zváženy pro lokoregionální terapii, pokud je to vhodné.
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji). Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX®) jsou povoleni. Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (> 1,5 mmol/l ionizovaného vápníku nebo Ca > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN). Pacienti, kteří před randomizací dostávají denosumab, musí být během studie ochotni a způsobilí místo toho dostávat bisfosfonáty.
• Malignity jiné než NSCLC během 5 let před randomizací, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. očekávaný 5letý OS > 90 %) léčených s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ of děložního čípku, bazocelulární nebo dlaždicobuněčný karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty léčený chirurgicky s kurativním záměrem, duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s kurativním záměrem)
• Při chronické systémové léčbě steroidy nebo při jakékoli jiné formě imunosupresivní medikace
• Byl očkován živým virem do 30 dnů od plánovaného zahájení léčby
• Klinicky aktivní divertikulitida, intraabdominální absces, gastrointestinální (GI) obstrukce nebo abdominální karcinomatóza (známé rizikové faktory pro perforaci střeva)
• Závažná hypersenzitivní reakce na léčbu jinou monoklonální protilátkou (mAb)
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (substituční terapie pro hormonální deficity jsou povoleny)
• Systémová cytotoxická chemoterapie, antineoplastická biologická léčba nebo velký chirurgický zákrok do 3 týdnů po první dávce studovaného léku
• Aktivní infekce vyžadující terapii
• Historie viru lidské imunodeficience (HIV)
• Přenašeč hepatitidy B: Pacienti s infekcí HBV museli dostávat účinnou antivirovou léčbu a měli virovou zátěž nižší než 100 IU/ml při screeningu
• Aktivní hepatitida C
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida vyžadující perorální nebo IV glukokortikoidy
• Těhotné nebo kojící osoby nebo očekávané početí nebo otce během plánované doby trvání studie
• Psychiatrické poruchy a zneužívání návykových látek (drogy/alkoholu).

Kritéria vyloučení související s bevacizumabem

• Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg). Antihypertenzní terapie k dosažení těchto parametrů je přípustná.
• Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
• Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před randomizací
• Anamnéza hemoptýzy (≥ půl čajové lžičky jasně červené krve na epizodu) během 1 měsíce před randomizací
• Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace)
• Současné nebo nedávné (do 10 dnů od randomizace) užívání aspirinu (> 325 mg/den) nebo léčba dipyramidolem, tiklopidinem, klopidogrelem a cilostazolem
• Současné užívání plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických látek pro terapeutické účely, které nebylo stabilní déle než 2 týdny před randomizací
• Použití plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií je povoleno, pokud je INR nebo aPTT v terapeutických mezích (podle lékařského standardu zařazující instituce) a pokud pacient užívá stabilní dávku antikoagulancií po dobu alespoň 2 týdnů před randomizací.
• Profylaktická antikoagulace pro průchodnost zařízení pro žilní přístup je povolena za předpokladu, že aktivita látky vede k INR < 1,5 × ULN a aPTT je v normálních mezích během 14 dnů před randomizací.
• Profylaktické použití nízkomolekulárního heparinu (tj. enoxaparin 40 mg/den) je povoleno.
• Základní biopsie nebo jiný menší chirurgický výkon, s výjimkou umístění zařízení pro cévní vstup, během 7 dnů před první dávkou bevacizumabu
• Anamnéza břišní nebo tracheosfágové píštěle nebo gastrointestinální perforace během 6 měsíců před randomizací
• Klinické příznaky gastrointestinální obstrukce nebo potřeba rutinní parenterální hydratace, parenterální výživy nebo sondové výživy
• Důkaz volného vzduchu v břiše není vysvětlen paracentézou nebo nedávným chirurgickým zákrokem
• Závažná, nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti
• Proteinurie, prokázaná močovou tyčinkou nebo > 1,0 g bílkovin ve sběru moči za 24 hodin

• Všichni pacienti s ≥ 2 + bílkoviny při analýze moči proužkem na začátku musí podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat ≤

  1 g bílkovin za 24 hodin.

• Známá citlivost na kteroukoli složku bevacizumabu
• Na zobrazení je vidět jasná infiltrace tumoru do velkých hrudních cév
• Na zobrazení je vidět jasná kavitace plicních lézí