Atezolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem, karboplatyną i pemetreksedem u pacjentów z przerzutowym NDRP z mutacją EGFR po niepowodzeniu leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR

Kryteria przyjęcia:

• NSCLC w stadium IIIB lub IV ze znaną mutacją aktywującą EGFR, niekwalifikujący się do leczenia chirurgicznego lub radioterapii.
• Dokumentacja radiologiczna progresji choroby po jednej lub kilku liniach leczenia EGFR TKI, ale bez chemioterapii paliatywnej. W przypadku guzów z rzadkimi mutacjami EGFR, w tym insercjami eksonu 20, mutacjami punktowymi eksonu 18 i/lub mutacjami złożonymi, pacjenci powinni otrzymać jedną lub więcej linii leczenia EGFR TKI.
• Pacjenci muszą otrzymać genotypowanie EGFR guza za pomocą DNA guza krążącego we krwi obwodowej (ctDNA)
• Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.
• Co najmniej 18 lat.
• Stan sprawności Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 0-2 bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni i minimalna oczekiwana długość życia 12 tygodni
• Co najmniej jedna zmiana, wcześniej nienaświetlana i niewybrana do biopsji w okresie badania przesiewowego, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako ≥ 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥ 15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (TK) ) lub obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI), które jest odpowiednie do dokładnych powtarzanych pomiarów.
• Prawidłowa czynność szpiku kostnego i narządów, jak zdefiniowano poniżej:
• Szpik: Hemoglobina ≥10,0 gm/dl, bezwzględna liczba granulocytów (AGC) ≥1000/mm3 płytki krwi ≥100 000/mm3, bezwzględna liczba limfocytów ≥1000/mm3.
• Wątroba: bilirubina całkowita w surowicy/osoczu ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) z wyjątkiem <2,9 mg/dl u pacjentów z chorobą Gilberta, ALT (SGPT) i AST (SGOT) ≤2,5 x GGN.
• Nerki: kreatynina w surowicy/osoczu (sCr) ≤1,5 ​​x górna granica normy lub klirens kreatyniny (Ccr) ≥50 ml/min.
• Albumina surowicy/osocza > 3,0 gm/dl
• W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym zgoda (przez pacjentkę i (lub) partnera) na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (< 1% rocznie) oraz kontynuowanie jego stosowanie przez 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu i/lub 6 miesięcy po ostatniej dawce bewacyzumabu. Do takich metod należą: antykoncepcja hormonalna złożona (zawierająca estrogen i progestagen), antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji wraz z inną dodatkową metodą barierową zawsze zawierającą środek plemnikobójczy, wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS), obustronna niedrożność jajowodów, partner po wazektomii (przy założeniu, że jest to jedyny partner podczas całego okresu badania) oraz abstynencja seksualna.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza ekspozycja na chemioterapię paliatywną opartą na platynie. Dozwolone jest stosowanie neoadiuwantowej lub adjuwantowej chemioterapii opartej na związkach platyny na ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania
• Wcześniejsza ekspozycja na inhibitor VEGF w leczeniu przeciwnowotworowym
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciw białku programowanej śmierci komórki 1 (anty-PD-1), PD-ligand-1 (PD-L1) lub PD-ligand-2 (PDL2) lub przeciwciałem ukierunkowanym na inne receptory immunoregulacyjne lub mechanizmy
• Pacjenci są nosicielami genotypu EGFR T790M, ale nie otrzymali EGFR TKI trzeciej generacji ozymertynibu
• Obecnie uczestniczy lub uczestniczył w badaniu badanego czynnika lub używał badanego wyrobu w ciągu 4 tygodni od podania atezolizumabu
• Oczekuje się, że podczas badania będzie wymagać jakiejkolwiek innej formy terapii przeciwnowotworowej
• Pacjenci z nieleczonymi objawowymi przerzutami do mózgu. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu zostaną dopuszczeni, jeśli obrazowanie mózgu uzyskane później niż 7 dni od włączenia do badania wykaże stabilizację choroby. Pacjenci z małymi (< 3 mm) bezobjawowymi przerzutami do mózgu mogą zostać włączeni. Pacjenci przyjmujący steroidy w dawkach większych niż 10 mg prednizonu (lub jego odpowiednika) są wykluczeni
• Ucisk rdzenia kręgowego nie leczony ostatecznie chirurgicznie i/lub radioterapią lub wcześniej zdiagnozowany i leczony ucisk rdzenia kręgowego bez dowodów na to, że choroba była stabilna klinicznie przez > 2 tygodnie przed randomizacją
• Choroba opon mózgowo-rdzeniowych
• Niekontrolowany ból związany z guzem
• Pacjenci wymagający leków przeciwbólowych muszą stosować stały schemat leczenia w momencie włączenia do badania.
• Objawowe zmiany podatne na radioterapię paliatywną (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk nerwów) należy leczyć przed randomizacją. Pacjenci powinni być wyleczeni ze skutków promieniowania. Nie ma wymaganego minimalnego okresu rekonwalescencji.
• Bezobjawowe zmiany przerzutowe, których dalszy wzrost prawdopodobnie spowodowałby deficyty czynnościowe lub nieuleczalny ból (np.
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej). Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX®) są dopuszczeni. Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (> 1,5 mmol/l wapnia zjonizowanego lub Ca > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN). Pacjenci, którzy otrzymują denosumab przed randomizacją, muszą wyrazić chęć i kwalifikować się do otrzymywania zamiast tego bisfosfonianu w trakcie badania.
• Nowotwory inne niż NSCLC w ciągu 5 lat przed randomizacją, z wyjątkiem tych z nieistotnym ryzykiem przerzutów lub zgonu (np. oczekiwane 5-letnie OS > 90%) leczonych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takich jak odpowiednio leczony rak in situ raka szyjki macicy, podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, zlokalizowanego raka gruczołu krokowego leczonego chirurgicznie z zamiarem wyleczenia, raka przewodowego in situ leczonego chirurgicznie z zamiarem wyleczenia)
• Podczas przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej postaci leków immunosupresyjnych
• Otrzymał szczepienie żywym wirusem w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia leczenia
• Klinicznie czynne zapalenie uchyłków, ropień w jamie brzusznej, niedrożność przewodu pokarmowego lub rakowatość jamy brzusznej (znane czynniki ryzyka perforacji jelita)
• Ciężka reakcja nadwrażliwości na leczenie innym przeciwciałem monoklonalnym (mAb)
• Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (dozwolone są terapie zastępcze niedoborów hormonów)
• Ogólnoustrojowa chemioterapia cytotoksyczna, biologiczna terapia przeciwnowotworowa lub poważna operacja w ciągu 3 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia
• Historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)
• Nosiciel wirusa zapalenia wątroby typu B: Pacjenci z zakażeniem HBV musieli otrzymywać skuteczną terapię przeciwwirusową i mieć miano wirusa poniżej 100 IU/ml podczas badania przesiewowego
• Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C
• Śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc wymagające doustnych lub dożylnych glikokortykosteroidów
• Ciąża lub karmienie piersią lub spodziewanie się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania
• Zaburzenia psychiczne i nadużywanie substancji (narkotyków/alkoholu).

Kryteria wykluczenia związane z bewacizumabem

• Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg). Dopuszczalna jest terapia hipotensyjna mająca na celu osiągnięcie tych parametrów.
• Wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
• Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
• Historia krwioplucia (≥ pół łyżeczki jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu 1 miesiąca przed randomizacją
• Dowody na skazę krwotoczną lub koagulopatię (w przypadku braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego)
• Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni od randomizacji) stosowanie aspiryny (> 325 mg/dobę) lub leczenie dipiramidolem, tiklopidyną, klopidogrelem i cilostazolem
• Bieżące stosowanie pełnej dawki doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych lub leków trombolitycznych w celach terapeutycznych, które nie było stabilne przez > 2 tygodnie przed randomizacją
• Stosowanie pełnej dawki antykoagulantów doustnych lub pozajelitowych jest dozwolone, o ile INR lub aPTT mieści się w granicach terapeutycznych (zgodnie ze standardem medycznym instytucji rekrutującej), a pacjent przyjmuje leki przeciwzakrzepowe w stałej dawce przez co najmniej 2 tygodnie przed randomizacją.
• Dozwolona jest profilaktyczna antykoagulacja mająca na celu drożność urządzeń do dostępu żylnego, pod warunkiem, że aktywność leku spowoduje, że INR < 1,5 × ULN, a aPTT mieści się w granicach normy w ciągu 14 dni przed randomizacją.
• Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej (tj. enoksaparyny w dawce 40 mg/dobę).
• Biopsja gruboigłowa lub inny drobny zabieg chirurgiczny, z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego, w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki bewacyzumabu
• Historia przetoki brzusznej lub tchawiczo-przełykowej lub perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
• Objawy kliniczne niedrożności przewodu pokarmowego lub konieczność rutynowego nawodnienia pozajelitowego, żywienia pozajelitowego lub karmienia przez sondę
• Obecność wolnego powietrza w jamie brzusznej nie została wyjaśniona przez paracentezę lub niedawny zabieg chirurgiczny
• Poważna, niegojąca się rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości
• Białkomocz stwierdzony w badaniu paskowym moczu lub > 1,0 g białka w dobowej zbiórce moczu

• Wszyscy pacjenci z ≥ 2 + białka w badaniu paskowym na początku badania muszą przejść 24-godzinną zbiórkę moczu i muszą wykazać ≤

  1 g białka w ciągu 24 godzin.

• Znana wrażliwość na jakikolwiek składnik bewacyzumabu
• W badaniu obrazowym widoczny jest wyraźny naciek guza do dużych naczyń klatki piersiowej
• W badaniu obrazowym widoczna jest wyraźna kawitacja zmian w płucach