Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab, Carboplatin und Pemetrexed für Patienten mit metastasiertem NSCLC mit EGFR-Mutation nach Versagen von EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren

Einschlusskriterien:

• NSCLC im Stadium IIIB oder IV mit bekannter EGFR-aktivierender Mutation, die einer kurativen Operation oder Strahlentherapie nicht zugänglich ist.
• Radiologische Dokumentation der Krankheitsprogression nach einer oder mehreren EGFR-TKI-Behandlungslinien, die jedoch keine palliative Chemotherapie erhalten haben. Bei Tumoren mit seltenen EGFR-Mutationen, einschließlich Exon-20-Insertionen, Exon-18-Punktmutationen und/oder komplexen Mutationen, sollten die Patienten eine oder mehrere EGFR-TKI-Behandlungslinien erhalten haben.
• Die Patienten müssen eine Tumor-EGFR-Genotypisierung durch peripher zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) erhalten.
• Messbare Krankheit im Sinne von RECIST 1.1 Criteria.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 0-2 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen und einer Mindestlebenserwartung von 12 Wochen
• Mindestens eine Läsion, die nicht zuvor bestrahlt und während des Screening-Zeitraums der Studie nicht für eine Biopsie ausgewählt wurde und die zu Studienbeginn mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse von ≥ 15 mm haben müssen) mit Computertomographie (CT) genau gemessen werden kann ) oder Magnetresonanztomographie (MRT), die für genaue Wiederholungsmessungen geeignet ist.
• Normale Knochenmark- und Organfunktion wie unten definiert:
• Knochenmark: Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl, absolute Granulozytenzahl (AGC) ≥ 1.000/mm3, Thrombozyten ≥ 100.000/mm3, absolute Lymphozytenzahl ≥ 1.000/mm3.
• Leber: Gesamtbilirubin im Serum/Plasma ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) mit Ausnahme von < 2,9 mg/dL für Patienten mit Gilbert-Krankheit, ALT (SGPT) und AST (SGOT) ≤ 2,5 x ULN.
• Nieren: Serum-/Plasma-Kreatinin (sCr) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts oder Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 50 ml/min.
• Serum-/Plasmaalbumin > 3,0 g/dl
• Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter Zustimmung (durch Patientin und/oder Partnerin), hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (< 1 % pro Jahr) führen, und fortzusetzen seine Anwendung für 5 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab und/oder 6 Monate nach der letzten Dosis von Bevacizumab. Zu diesen Methoden gehören: kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Verhütung, hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit einer Ovulationshemmung zusammen mit einer anderen zusätzlichen Barrieremethode, die immer ein Spermizid enthält, Intrauterinpessar (IUP), intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS), beidseitiger Eileiterverschluss, vasektomierter Partner (unter der Voraussetzung, dass dies der einzige Partner während der gesamten Studiendauer ist) und sexuelle Abstinenz.
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Exposition gegenüber einer platinbasierten palliativen Chemotherapie. Die Anwendung einer neoadjuvanten oder adjuvanten platinbasierten Chemotherapie mehr als 6 Monate vor Studieneinschluss ist erlaubt
• Frühere Exposition gegenüber VEGF-Inhibitoren zur Krebsbehandlung
• Vorherige Behandlung mit einem anderen anti-programmierten Zelltod-Protein-1 (Anti-PD-1) oder PD-Ligand-1 (PD-L1) oder PD-Ligand-2 (PDL2)-Mittel oder einem Antikörper, der auf andere immunregulatorische Rezeptoren abzielt, oder Mechanismen
• Patienten tragen den EGFR-Genotyp T790M, haben aber kein EGFR-TKI der 3. Generation Osimertinib erhalten
• Derzeitige Teilnahme oder Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat oder Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung von Atezolizumab
• Es wird erwartet, dass während der Studie eine andere Form der antineoplastischen Therapie erforderlich ist
• Patienten mit unbehandelten symptomatischen Hirnmetastasen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen werden zugelassen, wenn die Bildgebung des Gehirns, die mehr als 7 Tage nach der Aufnahme in die Studie durchgeführt wurde, eine stabile Erkrankung zeigt. Patienten mit kleinen (< 3 mm) asymptomatischen Hirnmetastasen dürfen aufgenommen werden. Patienten mit Steroiddosen von mehr als 10 mg Prednison (oder dessen Äquivalent) sind ausgeschlossen
• Rückenmarkskompression, die nicht endgültig mit Operation und/oder Bestrahlung behandelt wurde, oder zuvor diagnostizierte und behandelte Rückenmarkskompression ohne Nachweis, dass die Krankheit > 2 Wochen vor der Randomisierung klinisch stabil war
• Leptomeningeale Krankheit
• Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen
• Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Eintritt in die Studie ein stabiles Regime haben.
• Symptomatische Läsionen, die einer palliativen Strahlentherapie zugänglich sind (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die ein Nervenimpingement verursachen), sollten vor der Randomisierung behandelt werden. Die Patienten sollten sich von den Wirkungen der Strahlung erholen. Es gibt keine vorgeschriebene Mindestwiederherstellungszeit.
• Asymptomatische metastatische Läsionen, deren weiteres Wachstum wahrscheinlich funktionelle Defizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würde (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression verbunden sind), sollten gegebenenfalls vor der Randomisierung für eine lokoregionäre Therapie in Betracht gezogen werden.
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger). Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX®) sind erlaubt. Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (> 1,5 mmol/l ionisiertes Calcium oder Ca > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumcalcium > ULN). Patienten, die vor der Randomisierung Denosumab erhalten, müssen bereit und berechtigt sein, während der Studie stattdessen ein Bisphosphonat zu erhalten.
• Andere Malignome als NSCLC innerhalb von 5 Jahren vor der Randomisierung, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. erwartetes 5-Jahres-OS > 90 %), die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt wurden (z. B. angemessen behandeltes Carcinoma in situ von des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt, duktales Karzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt)
• Unter chronischer systemischer Steroidtherapie oder unter irgendeiner anderen Form von immunsuppressiver Medikation
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Behandlungsbeginn eine Lebendvirusimpfung erhalten
• Klinisch aktive Divertikulitis, intraabdominaler Abszess, gastrointestinale (GI) Obstruktion oder abdominale Karzinomatose (bekannte Risikofaktoren für eine Darmperforation)
• Schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf die Behandlung mit einem anderen monoklonalen Antikörper (mAb)
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (Ersatztherapien bei Hormonmangel sind erlaubt)
• Systemische zytotoxische Chemotherapie, antineoplastische biologische Therapie oder größere Operation innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Dosis der Studienmedikation
• Aktive therapiebedürftige Infektion
• Geschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV)
• Hepatitis-B-Träger: Patienten mit einer HBV-Infektion mussten eine wirksame antivirale Therapie erhalten und beim Screening eine Viruslast von weniger als 100 IE/ml aufweisen
• Aktive Hepatitis C
• Interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis, die orale oder intravenöse Glukokortikoide erfordert
• Schwanger oder stillend oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu zeugen oder zu zeugen
• Psychiatrische Störungen und Substanzmissbrauch (Drogen/Alkohol).

Ausschlusskriterien im Zusammenhang mit Bevacizumab

• Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg). Eine antihypertensive Therapie zur Erreichung dieser Parameter ist zulässig.
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung
• Vorgeschichte von Hämoptyse (≥ ein halber Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat vor der Randomisierung
• Nachweis einer Blutungsdiathese oder Gerinnungsstörung (ohne therapeutische Antikoagulation)
• Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach Randomisierung) Einnahme von Aspirin (> 325 mg/Tag) oder Behandlung mit Dipyramidol, Ticlopidin, Clopidogrel und Cilostazol
• Aktuelle Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis zu therapeutischen Zwecken, die für > 2 Wochen vor der Randomisierung nicht stabil war
• Die Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien in voller Dosis ist zulässig, solange die INR oder aPTT innerhalb der therapeutischen Grenzen liegt (gemäß dem medizinischen Standard der aufnehmenden Einrichtung) und der Patient seit mindestens 2 Wochen eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhält vor der Randomisierung.
• Eine prophylaktische Antikoagulation für die Durchgängigkeit venöser Zugangsvorrichtungen ist zulässig, sofern die Aktivität des Mittels zu einer INR < 1,5 × ULN führt und die aPTT innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung innerhalb der normalen Grenzen liegt.
• Die prophylaktische Anwendung von niedermolekularem Heparin (d. h. Enoxaparin 40 mg/Tag) ist erlaubt.
• Stanzbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe, mit Ausnahme der Platzierung eines Gefäßzugangsinstruments, innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Bevacizumab-Dosis
• Anamnese einer abdominalen oder tracheosphagealen Fistel oder gastrointestinalen Perforation innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
• Klinische Anzeichen einer gastrointestinalen Obstruktion oder Notwendigkeit einer routinemäßigen parenteralen Flüssigkeitszufuhr, parenteralen Ernährung oder Sondenernährung
• Nachweis von abdominaler freier Luft, die nicht durch Parazentese oder einen kürzlich durchgeführten chirurgischen Eingriff erklärt werden kann
• Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch
• Proteinurie, nachgewiesen durch Urinteststreifen oder > 1,0 g Protein in einer 24-Stunden-Urinsammlung

• Alle Patienten mit ≥ 2 + Protein bei Urinanalyse mit Teststreifen zu Studienbeginn müssen sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und müssen ≤ zeigen

  1 g Protein in 24 Stunden.

• Bekannte Empfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil von Bevacizumab
• In der Bildgebung ist eine deutliche Tumorinfiltration in die thorakalen großen Gefäße zu sehen
• In der Bildgebung ist eine deutliche Kavitation der Lungenläsionen zu sehen