Atezolizumab 联合贝伐珠单抗、卡铂和培美曲塞治疗 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂失败后的 EGFR 突变转移性 NSCLC 患者

纳入标准：

• 具有已知 EGFR 激活突变的 IIIB 或 IV 期 NSCLC 不适合根治性手术或放疗。
• 一种或多种 EGFR TKI 治疗后疾病进展的放射学记录，但未接受姑息性化疗。 对于具有罕见 EGFR 突变的肿瘤，包括外显子 20 插入、外显子 18 点突变和/或复杂突变，患者应该接受过一种或多种 EGFR TKI 治疗。
• 患者必须通过外周血循环肿瘤 DNA (ctDNA) 接受肿瘤 EGFR 基因分型
• RECIST 1.1 标准定义的可测量疾病。
• 至少 18 岁。
• 世界卫生组织 (WHO) 体能状态 0-2，在过去 2 周内没有恶化，最低预期寿命为 12 周
• 至少一个病灶，既往未照射过且在研究筛选期间未选择活检，可在基线时使用计算机断层扫描（CT ) 或适用于精确重复测量的磁共振成像 (MRI)。
• 正常的骨髓和器官功能定义如下：
• 骨髓：血红蛋白≥10.0 gm/dL，粒细胞绝对计数（AGC）≥1,000/mm3 血小板≥100,000/mm3，淋巴细胞绝对计数≥1000/mm3。
• 肝脏：血清/血浆总胆红素≤1.5 x 正常上限 (ULN)，吉尔伯特病患者除外 <2.9 mg/dL，ALT (SGPT) 和 AST (SGOT) ≤2.5 x ULN。
• 肾脏：血清/血浆肌酐 (sCr) ≤1.5 x 正常上限，或肌酐清除率 (Ccr) ≥50 mL/min。
• 血清/血浆白蛋白 > 3.0 gm/dL
• 对于有生育能力的女性患者，同意（由患者和/或伴侣）使用高度有效的避孕方式，如果持续和正确使用，失败率较低（每年 < 1%），并继续在最后一剂阿特朱单抗后使用 5 个月和/或在最后一剂贝伐珠单抗后使用 6 个月。 此类方法包括：联合（含雌激素和孕激素）激素避孕法、与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕法以及另一种始终含有杀精子剂的额外屏障方法、宫内节育器 (IUD)、宫内激素释放系统 (IUS)、双侧输卵管阻塞、切除输精管的伴侣（理解为在整个研究期间这是唯一的伴侣）和性禁欲。
• 能够理解并愿意签署 IRB 批准的书面知情同意书。

排除标准：

• 以前接触过基于铂的姑息性化疗。 允许在研究入组前 6 个月以上使用新辅助或辅助铂类化疗
• 以前接触过 VEGF 抑制剂进行抗癌治疗
• 先前使用任何其他抗程序性细胞死亡蛋白 1（抗 PD-1）或 PD 配体 1（PD-L1）或 PD 配体 2（PDL2）药物或靶向其他免疫调节受体的抗体进行治疗，或机制
• 患者携带 EGFR 基因型 T790M 但未接受第三代 EGFR TKI 奥希替尼
• 目前正在或已经参与了研究药物的研究或在服用阿替利珠单抗后 4 周内使用了研究设备
• 预计在学习期间需要任何其他形式的抗肿瘤治疗
• 未经治疗的症状性脑转移患者。 如果在试验登记后 7 天以上获得的脑部影像显示病情稳定，则接受治疗的脑转移患者将被允许入组。 小（<3mm）无症状脑转移患者允许入组。 类固醇剂量高于 10 mg 泼尼松（或其等效物）的患者被排除在外
• 脊髓压迫未通过手术和/或放疗明确治疗或先前诊断和治疗的脊髓压迫没有证据表明疾病在随机分组前已临床稳定 > 2 周
• 软脑膜病
• 不受控制的肿瘤相关疼痛
• 需要止痛药的患者在进入研究时必须接受稳定的治疗。
• 适合姑息性放疗的症状性病变（例如，骨转移或引起神经撞击的转移）应在随机分组前进行治疗。 患者应该从辐射的影响中恢复过来。 没有要求的最短恢复期。
• 无症状的转移性病灶的进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛（例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移），如果合适，应在随机化之前考虑进行局部治疗。
• 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流（每月一次或更频繁）。 允许留置导尿管（例如 PleurX®）的患者。 不受控制或有症状的高钙血症（> 1.5 mmol/L 离子钙或 Ca > 12 mg/dL 或校正血清钙 > ULN）。 在随机化之前接受地诺单抗治疗的患者必须愿意并有资格在研究期间接受双膦酸盐替代治疗。
• 随机化前 5 年内除 NSCLC 以外的恶性肿瘤，转移或死亡风险可忽略不计（例如，预期 5 年 OS > 90%）且治疗达到预期治愈结果（例如充分治疗的原位癌）的恶性肿瘤除外宫颈、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、以治愈为目的手术治疗的局限性前列腺癌、以治愈为目的以手术治疗的原位导管癌）
• 长期全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制药物
• 在计划治疗开始后的 30 天内接受过活病毒疫苗接种
• 临床活动性憩室炎、腹腔内脓肿、胃肠道 (GI) 梗阻或腹部癌病（肠穿孔的已知危险因素）
• 对另一种单克隆抗体 (mAb) 治疗的严重超敏反应
• 在过去 2 年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（允许激素缺乏的替代疗法）
• 研究药物首次给药后 3 周内进行全身细胞毒性化疗、抗肿瘤生物治疗或大手术
• 需要治疗的活动性感染
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的历史
• 乙型肝炎携带者：HBV 感染患者需要接受有效的抗病毒治疗，并且筛选时病毒载量低于 100 IU/mL
• 活动性丙型肝炎
• 需要口服或静脉注射糖皮质激素的间质性肺病或肺炎
• 怀孕或哺乳，或预期在研究的预计持续时间内怀孕或生孩子
• 精神障碍和物质（药物/酒精）滥用

与贝伐珠单抗相关的排除标准

• 高血压控制不当（定义为收缩压 > 150 mmHg 和/或舒张压 > 100 mmHg）。 达到这些参数的抗高血压治疗是允许的。
• 既往有高血压危象或高血压脑病史
• 随机分组前 6 个月内有重大血管疾病（例如，需要手术修复的主动脉瘤或近期外周动脉血栓形成）
• 随机分组前 1 个月内有咯血史（每次发作≥半茶匙鲜红色血液）
• 出血素质或凝血病的证据（在没有治疗性抗凝的情况下）
• 当前或近期（随机分组后 10 天内）使用阿司匹林（> 325 mg/天）或使用双嘧胺、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑治疗
• 当前使用全剂量口服或肠胃外抗凝剂或溶栓剂用于治疗目的，在随机分组前超过 2 周不稳定
• 只要 INR 或 aPTT 在治疗范围内（根据纳入机构的医疗标准）并且患者已服用稳定剂量的抗凝剂至少 2 周，就允许使用全剂量口服或肠胃外抗凝剂在随机化之前。
• 允许为静脉通路装置的通畅进行预防性抗凝，前提是该药物的活性导致 INR < 1.5 × ULN 且 APTT 在随机分组前 14 天内处于正常范围内。
• 允许预防性使用低分子肝素（即依诺肝素 40 mg/天）。
• 在首次给予贝伐珠单抗前 7 天内进行核心活检或其他小手术，但不包括放置血管通路装置
• 随机分组前 6 个月内有腹部或气管食管瘘或胃肠道穿孔史
• 胃肠道阻塞的临床体征或需要常规肠外水化、肠外营养或管饲
• 不能用穿刺术或近期外科手术解释的腹部游离气体证据
• 严重、未愈合的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折
• 蛋白尿，如尿液试纸所示或 24 小时尿液收集中 > 1.0 g 蛋白质

• 所有基线试纸尿液分析蛋白≥ 2 + 的患者都必须进行 24 小时尿液收集，并且必须证明≤

  24 小时内摄入 1 克蛋白质。

• 已知对贝伐珠单抗的任何成分敏感
• 影像学可见明显肿瘤浸润胸大血管
• 影像学可见肺部病变清晰空洞