Atezolizumab i kombinasjon med bevacizumab, karboplatin og pemetrexed for EGFR-mutante metastatiske NSCLC-pasienter etter svikt i EGFR-tyrosinkinasehemmere

Inklusjonskriterier:

• Stadium IIIB eller IV NSCLC med kjent EGFR-aktiverende mutasjon som ikke er mottakelig for kurativ kirurgi eller strålebehandling.
• Radiologisk dokumentasjon av sykdomsprogresjon etter en eller flere linjer med EGFR TKI-behandling, men har ikke mottatt palliativ kjemoterapi. For svulster med uvanlig EGFR-mutasjon, inkludert ekson 20-innsettinger, ekson 18-punktsmutasjoner og/eller komplekse mutasjoner, bør pasienter ha mottatt en eller flere linjer med EGFR TKI-behandling.
• Pasienter må motta tumor EGFR genotyping ved hjelp av perifert blodsirkulerende tumor-DNA (ctDNA)
• Målbar sykdom som definert av RECIST 1.1-kriterier.
• Minst 18 år.
• Verdens helseorganisasjon (WHO) prestasjonsstatus 0-2 uten forverring i løpet av de siste 2 ukene og en forventet levealder på minimum 12 uker
• Minst én lesjon, ikke tidligere bestrålet og ikke valgt for biopsi i løpet av studiens screeningsperiode, som kan måles nøyaktig ved baseline som ≥ 10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse ≥ 15 mm) med datastyrt tomografi (CT). ) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) som er egnet for nøyaktige gjentatte målinger.
• Normal benmarg og organfunksjon som definert nedenfor:
• Marg: Hemoglobin ≥10,0 gm/dL, absolutt antall granulocytter (AGC) ≥1 000/mm3 blodplater ≥100 000/mm3, absolutt antall lymfocytter ≥1000/mm3.
• Lever: Serum/plasma total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN) med unntak av <2,9 mg/dL for pasienter med Gilberts sykdom, ALT (SGPT) og ASAT (SGOT) ≤2,5 x ULN.
• Nyre: Serum/plasma kreatinin (sCr) ≤1,5 ​​x øvre normalgrense, eller kreatininclearance (Ccr) ≥50 ml/min.
• Serum/plasmaalbumin > 3,0 g/dL
• For kvinnelige pasienter i fertil alder, avtale (av pasient og/eller partner) om å bruke en(e) svært effektiv form(er) for prevensjon som resulterer i en lav feilrate (< 1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig, og å fortsette bruk i 5 måneder etter siste dose atezolizumab og/eller 6 måneder etter siste dose bevacizumab. Slike metoder inkluderer: kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon, hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning sammen med en annen ekstra barrieremetode som alltid inneholder et sæddrepende middel, intrauterin enhet (IUD), intrauterint hormonfrigjørende system (IUS), bilateral tubal okklusjon, vasektomisert partner (med den forståelse at dette er den eneste partneren under hele studiens varighet), og seksuell avholdenhet.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere eksponering for platinabasert palliativ kjemoterapi. Bruk av neoadjuvant eller adjuvant platinabasert kjemoterapi mer enn 6 måneder før studieregistrering er tillatt
• Tidligere eksponering for VEGF-hemmer for behandling mot kreft
• Tidligere behandling med et hvilket som helst annet anti-programmert celledødsprotein-1 (anti-PD-1), eller PD Ligand-1 (PD-L1) eller PD Ligand-2 (PDL2) middel eller et antistoff rettet mot andre immunregulerende reseptorer eller mekanismer
• Pasienter bærer EGFR genotype T790M, men har ikke mottatt 3. generasjons EGFR TKI Osimertinib
• Deltar for tiden eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller bruker et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter administrering av atezolizumab
• Forventes å kreve noen annen form for antineoplastisk terapi under studiet
• Pasienter med ubehandlede symptomatiske hjernemetastaser. Pasienter med behandlede hjernemetastaser vil bli tillatt dersom hjerneavbildning oppnådd mer enn 7 dager fra studieregistrering viser stabil sykdom. Pasienter med liten (< 3 mm) asymptomatisk hjernemetastaser tillates å registrere seg. Pasienter på steroiddoser høyere enn 10 mg prednison (eller tilsvarende) er ekskludert
• Ryggmargskompresjon som ikke er endelig behandlet med kirurgi og/eller stråling eller tidligere diagnostisert og behandlet ryggmargskompresjon uten bevis for at sykdommen har vært klinisk stabil i > 2 uker før randomisering
• Leptomeningeal sykdom
• Ukontrollert tumorrelatert smerte
• Pasienter som trenger smertestillende medisiner må være på et stabilt kur ved studiestart.
• Symptomatiske lesjoner som er mottagelig for palliativ strålebehandling (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) bør behandles før randomisering. Pasienter bør komme seg fra effekten av stråling. Det er ingen påkrevd minimumsrestitusjonsperiode.
• Asymptomatiske metastatiske lesjoner hvis videre vekst sannsynligvis vil forårsake funksjonssvikt eller uløselig smerte (f.eks. epidural metastaser som foreløpig ikke er assosiert med ryggmargskompresjon) bør vurderes for lokoregional terapi, hvis det er hensiktsmessig, før randomisering.
• Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere). Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX®) er tillatt. Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (> 1,5 mmol/L ionisert kalsium eller Ca > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN). Pasienter som får denosumab før randomisering må være villige og kvalifisert til å motta et bisfosfonat i stedet mens de er i studien.
• Andre maligniteter enn NSCLC innen 5 år før randomisering, med unntak av de med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. forventet 5-års OS > 90%) behandlet med forventet kurativt utfall (som adekvat behandlet karsinom in situ av livmorhalsen, basal- eller plateepitelkreft, lokalisert prostatakreft behandlet kirurgisk med kurativ hensikt, duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt)
• Ved kronisk systemisk steroidbehandling eller på annen form for immunsuppressiv medisin
• Har mottatt en levende virusvaksinasjon innen 30 dager etter planlagt behandlingsstart
• Klinisk aktiv divertikulitt, intraabdominal abscess, gastrointestinal (GI) obstruksjon eller abdominal karsinomatose (kjente risikofaktorer for tarmperforasjon)
• Alvorlig overfølsomhetsreaksjon på behandling med et annet monoklonalt antistoff (mAb)
• Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (erstatningsterapier for hormonmangler er tillatt)
• Systemisk cytotoksisk kjemoterapi, antineoplastisk biologisk terapi eller større kirurgi innen 3 uker etter første dose med studiemedisin
• Aktiv infeksjon som krever terapi
• Historie med humant immunsviktvirus (HIV)
• Hepatitt B-bærer: Pasienter med HBV-infeksjon ble pålagt å få effektiv antiviral terapi og ha en virusmengde mindre enn 100 IE/ml ved screening
• Aktiv hepatitt C
• Interstitiell lungesykdom eller pneumonitt som krever orale eller IV glukokortikoider
• Gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien
• Psykiatriske lidelser og rusmisbruk (rus/alkohol).

Eksklusjonskriterier relatert til Bevacizumab

• Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg). Antihypertensiv terapi for å oppnå disse parametrene er tillatt.
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før randomisering
• Anamnese med hemoptyse (≥ en halv teskje knallrødt blod per episode) innen 1 måned før randomisering
• Bevis på blødende diatese eller koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)
• Nåværende eller nylig (innen 10 dager etter randomisering) bruk av aspirin (> 325 mg/dag) eller behandling med dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel og cilostazol
• Nåværende bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske formål som ikke har vært stabil i > 2 uker før randomisering
• Bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia er tillatt så lenge INR eller aPTT er innenfor terapeutiske grenser (i henhold til den medisinske standarden til den innskrivende institusjonen) og pasienten har vært på en stabil dose antikoagulantia i minst 2 uker før randomisering.
• Profylaktisk antikoagulasjon for åpenhet av venøse tilgangsenheter er tillatt, forutsatt at aktiviteten til midlet resulterer i en INR < 1,5 × ULN og aPTT er innenfor normale grenser innen 14 dager før randomisering.
• Profylaktisk bruk av lavmolekylært heparin (dvs. enoksaparin 40 mg/dag) er tillatt.
• Kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre, unntatt plassering av en vaskulær tilgangsanordning, innen 7 dager før den første dosen av bevacizumab
• Anamnese med abdominal eller trakeosfageal fistel eller gastrointestinal perforering innen 6 måneder før randomisering
• Kliniske tegn på gastrointestinal obstruksjon eller behov for rutinemessig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring
• Bevis på abdominal fri luft som ikke er forklart av paracentese eller nylig kirurgisk prosedyre
• Alvorlig, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd
• Proteinuri, som vist med urinpeilepinne eller > 1,0 g protein i en 24-timers urinsamling

• Alle pasienter med ≥ 2 + protein på peilepinne urinalyse ved baseline må gjennomgå en 24-timers urinsamling og må demonstrere ≤

  1 g protein på 24 timer.

• Kjent følsomhet overfor enhver komponent i bevacizumab
• Tydelig svulstinfiltrasjon i thorax store kar sees på avbildning
• Klar kavitasjon av lungelesjoner ses på bildediagnostikk