Atezolizumab in combinazione con bevacizumab, carboplatino e pemetrexed per pazienti con NSCLC metastatico con mutazione dell'EGFR dopo fallimento degli inibitori della tirosin-chinasi dell'EGFR

Criterio di inclusione:

• NSCLC in stadio IIIB o IV con mutazione attivante nota dell'EGFR non suscettibile di chirurgia curativa o radioterapia.
• Documentazione radiologica della progressione della malattia a seguito di una o più linee di trattamento con EGFR TKI ma non hanno ricevuto chemioterapia palliativa. Per i tumori con mutazione EGFR non comune, comprese le inserzioni dell'esone 20, le mutazioni puntiformi dell'esone 18 e/o le mutazioni complesse, i pazienti devono aver ricevuto una o più linee di trattamento con TKI dell'EGFR.
• I pazienti devono ricevere la genotipizzazione dell'EGFR tumorale mediante DNA tumorale circolante nel sangue periferico (ctDNA)
• Malattia misurabile come definita dai criteri RECIST 1.1.
• Almeno 18 anni di età.
• Performance status dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) 0-2 senza deterioramento rispetto alle 2 settimane precedenti e un'aspettativa di vita minima di 12 settimane
• Almeno una lesione, non precedentemente irradiata e non scelta per la biopsia durante il periodo di screening dello studio, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (ad eccezione dei linfonodi che devono avere asse corto ≥ 15 mm) con tomografia computerizzata (TC ) o la risonanza magnetica (MRI) che è adatta per misurazioni ripetute accurate.
• Normale funzione del midollo osseo e degli organi come definito di seguito:
• Midollo: Emoglobina ≥10,0 gm/dL, conta assoluta dei granulociti (AGC) ≥1.000/mm3 piastrine ≥100.000/mm3, conta assoluta dei linfociti ≥1000/mm3.
• Epatico: bilirubina totale sierica/plasmatica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) con l'eccezione di <2,9 mg/dL per i pazienti con malattia di Gilbert, ALT (SGPT) e AST (SGOT) ≤2,5 x ULN.
• Renale: creatinina sierica/plasmatica (sCr) ≤1,5 ​​x limite superiore della norma o clearance della creatinina (Ccr) ≥50 mL/min.
• Albumina sierica/plasmatica > 3,0 gm/dL
• Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, accordo (da parte della paziente e/o del partner) di utilizzare una o più forme contraccettive altamente efficaci che si traducano in un basso tasso di fallimento (<1% all'anno) se utilizzate in modo coerente e corretto, e di continuare il suo uso per 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab e/o 6 mesi dopo l'ultima dose di bevacizumab. Tali metodi includono: contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici), contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione insieme a un altro metodo di barriera aggiuntivo contenente sempre uno spermicida, dispositivo intrauterino (IUD), sistema intrauterino di rilascio dell'ormone (IUS), occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato (a condizione che questo sia l'unico partner durante l'intera durata dello studio) e astinenza sessuale.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB.

Criteri di esclusione:

• Precedente esposizione a chemioterapia palliativa a base di platino. È consentito l'uso di chemioterapia neoadiuvante o adiuvante a base di platino più di 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio
• Precedente esposizione all'inibitore del VEGF per il trattamento antitumorale
• Trattamento precedente con qualsiasi altra proteina-1 anti-morte cellulare programmata (anti-PD-1), o agente PD Ligand-1 (PD-L1) o PD Ligand-2 (PDL2) o un anticorpo mirato ad altri recettori immunoregolatori o meccanismi
• Pazienti portatori di EGFR genotipo T790M ma non hanno ricevuto EGFR TKI di terza generazione Osimertinib
• Partecipa attualmente o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizza un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla somministrazione di atezolizumab
• Si prevede che richieda qualsiasi altra forma di terapia antineoplastica durante lo studio
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non trattate. I pazienti con metastasi cerebrali trattate saranno ammessi se l'imaging cerebrale ottenuto per più di 7 giorni dall'arruolamento nello studio rivela una malattia stabile. I pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche di piccole dimensioni (<3 mm) possono arruolarsi. Sono esclusi i pazienti che assumono dosi di steroidi superiori a 10 mg di prednisone (o suo equivalente).
• Compressione del midollo spinale non definitivamente trattata con chirurgia e/o radioterapia o compressione del midollo spinale precedentemente diagnosticata e trattata senza evidenza che la malattia sia stata clinicamente stabile per > 2 settimane prima della randomizzazione
• Malattia leptomeningea
• Dolore incontrollato correlato al tumore
• I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile all'ingresso nello studio.
• Le lesioni sintomatiche suscettibili di radioterapia palliativa (ad esempio, metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) devono essere trattate prima della randomizzazione. I pazienti devono essere recuperati dagli effetti delle radiazioni. Non è richiesto un periodo minimo di recupero.
• Lesioni metastatiche asintomatiche la cui ulteriore crescita potrebbe probabilmente causare deficit funzionali o dolore intrattabile (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) devono essere prese in considerazione per la terapia locoregionale, se appropriata, prima della randomizzazione.
• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente). Sono ammessi pazienti con cateteri permanenti (ad es. PleurX®). Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (> 1,5 mmol/L di calcio ionizzato o Ca > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN). I pazienti che ricevono denosumab prima della randomizzazione devono essere disposti e idonei a ricevere invece un bifosfonato durante lo studio.
• Tumori maligni diversi dal NSCLC entro 5 anni prima della randomizzazione, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. OS attesa a 5 anni > 90%) trattati con esito curativo atteso (come carcinoma in situ adeguatamente trattato di cervice, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo, carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo)
• In terapia steroidea sistemica cronica o qualsiasi altra forma di farmaco immunosoppressivo
• - Ha ricevuto una vaccinazione con virus vivo entro 30 giorni dall'inizio del trattamento pianificato
• Diverticolite clinicamente attiva, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale (GI) o carcinomatosi addominale (fattori di rischio noti per la perforazione intestinale)
• Grave reazione di ipersensibilità al trattamento con un altro anticorpo monoclonale (mAb)
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (sono consentite terapie sostitutive per carenze ormonali)
• Chemioterapia citotossica sistemica, terapia biologica antineoplastica o chirurgia maggiore entro 3 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
• Infezione attiva che richiede terapia
• Storia del virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Portatore di epatite B: i pazienti con infezione da HBV dovevano ricevere una terapia antivirale efficace e avere una carica virale inferiore a 100 UI/mL allo screening
• Epatite C attiva
• Malattia polmonare interstiziale o polmonite che richiedono glucocorticoidi per via orale o EV
• - Gravidanza o allattamento, o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio
• Disturbi psichiatrici e abuso di sostanze (droghe/alcool).

Criteri di esclusione correlati a Bevacizumab

• Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg). La terapia antipertensiva per raggiungere questi parametri è consentita.
• Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
• Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima della randomizzazione
• Storia di emottisi (≥ mezzo cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima della randomizzazione
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia (in assenza di terapia anticoagulante)
• Uso attuale o recente (entro 10 giorni dalla randomizzazione) di aspirina (> 325 mg/giorno) o trattamento con dipiramidolo, ticlopidina, clopidogrel e cilostazolo
• Uso attuale di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o agenti trombolitici a scopo terapeutico che non è stato stabile per > 2 settimane prima della randomizzazione
• L'uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena è consentito a condizione che l'INR o l'aPTT rientrino nei limiti terapeutici (secondo lo standard medico dell'istituto di arruolamento) e il paziente abbia assunto una dose stabile di anticoagulanti per almeno 2 settimane prima della randomizzazione.
• È consentita la profilassi anticoagulante per la pervietà dei dispositivi di accesso venoso, a condizione che l'attività dell'agente risulti in un INR <1,5 × ULN e l'aPTT rientri nei limiti normali entro 14 giorni prima della randomizzazione.
• È consentito l'uso profilattico di eparina a basso peso molecolare (cioè enoxaparina 40 mg/die).
• Biopsia del nucleo o altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 7 giorni prima della prima dose di bevacizumab
• Storia di fistola addominale o tracheosfagica o perforazione gastrointestinale nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
• Segni clinici di ostruzione gastrointestinale o necessità di idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sondino
• Evidenza di aria libera addominale non spiegata da paracentesi o intervento chirurgico recente
• Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
• Proteinuria, come dimostrato dal dipstick urinario o > 1,0 g di proteine ​​in una raccolta di urine delle 24 ore

• Tutti i pazienti con ≥ 2 + proteine ​​all'analisi delle urine con dipstick al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare ≤

  1 g di proteine ​​in 24 ore.

• Sensibilità nota a qualsiasi componente di bevacizumab
• All'imaging si osserva una chiara infiltrazione tumorale nei grossi vasi toracici
• All'imaging si osserva una chiara cavitazione delle lesioni polmonari