Atezolizumab in combinatie met bevacizumab, carboplatine en pemetrexed voor EGFR-mutante gemetastaseerde NSCLC-patiënten na falen van EGFR-tyrosinekinaseremmers

Inclusiecriteria:

• Stadium IIIB of IV NSCLC met bekende EGFR-activerende mutatie die niet vatbaar is voor curatieve chirurgie of radiotherapie.
• Radiologische documentatie van ziekteprogressie na een of meer lijnen van EGFR TKI-behandeling maar geen palliatieve chemotherapie hebben gekregen. Voor tumoren met ongebruikelijke EGFR-mutatie, waaronder exon 20-inserties, exon 18-puntmutaties en/of complexe mutaties, moeten patiënten een of meer lijnen van EGFR TKI-behandeling hebben gekregen.
• Patiënten moeten tumor-EGFR-genotypering ondergaan door middel van perifeer bloed circulerend tumor-DNA (ctDNA)
• Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST 1.1 Criteria.
• Minstens 18 jaar oud.
• Prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) 0-2 zonder verslechtering in de afgelopen 2 weken en een minimale levensverwachting van 12 weken
• Ten minste één laesie, niet eerder bestraald en niet gekozen voor biopsie tijdens de screeningperiode van het onderzoek, die bij baseline nauwkeurig kan worden gemeten als ≥ 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as ≥ 15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT ) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) die geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen.
• Normale beenmerg- en orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:
• Merg: hemoglobine ≥10,0 g/dl, absoluut aantal granulocyten (AGC) ≥1.000/mm3 bloedplaatjes ≥100.000/mm3, absoluut aantal lymfocyten ≥1000/mm3.
• Lever: Serum/plasma totaal bilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) met uitzondering van <2,9 mg/dL voor patiënten met de ziekte van Gilbert, ALAT (SGPT) en ASAT (SGOT) ≤2,5 x ULN.
• Nier: serum-/plasmacreatinine (sCr) ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal, of creatinineklaring (Ccr) ≥50 ml/min.
• Serum/plasma-albumine > 3,0 g/dl
• Voor vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd, overeenstemming (door patiënt en/of partner) om een ​​zeer effectieve vorm(en) van anticonceptie te gebruiken die resulteert in een laag percentage mislukkingen (< 1% per jaar) bij consequent en correct gebruik, en om door te gaan het gebruik ervan gedurende 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab en/of 6 maanden na de laatste dosis bevacizumab. Dergelijke methoden omvatten: gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie, hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie samen met een andere aanvullende barrièremethode die altijd een zaaddodend middel bevat, intra-uterien apparaat (IUD), intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS), bilaterale occlusie van de eileiders, gesteriliseerde partner (met dien verstande dat dit de enige partner is gedurende de gehele duur van de studie) en seksuele onthouding.
• Bekwaamheid om te begrijpen en bereidheid om een ​​door de IRB goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere blootstelling aan op platina gebaseerde palliatieve chemotherapie. Het gebruik van neoadjuvante of adjuvante chemotherapie op basis van platina meer dan 6 maanden vóór inschrijving in het onderzoek is toegestaan
• Eerdere blootstelling aan VEGF-remmer voor behandeling tegen kanker
• Voorafgaande behandeling met een ander anti-geprogrammeerd celdood proteïne-1 (anti-PD-1), of PD Ligand-1 (PD-L1) of PD Ligand-2 (PDL2) middel of een antilichaam gericht op andere immunoregulerende receptoren of mechanismen
• Patiënten dragen EGFR genotype T790M maar hebben geen 3e generatie EGFR TKI Osimertinib gekregen
• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksagent of gebruikt een onderzoeksapparaat binnen 4 weken na toediening van atezolizumab
• Verwacht wordt dat tijdens de studie enige andere vorm van antineoplastische therapie nodig is
• Patiënten met onbehandelde symptomatische hersenmetastasen. Patiënten met behandelde hersenmetastasen worden toegelaten als beeldvorming van de hersenen die meer dan 7 dagen na inschrijving voor het onderzoek is verkregen, een stabiele ziekte aantoont. Patiënten met kleine (< 3 mm) asymptomatische hersenmetastasen mogen zich inschrijven. Patiënten op steroïdendoses hoger dan 10 mg prednison (of het equivalent daarvan) zijn uitgesloten
• Ruggenmergcompressie niet definitief behandeld met chirurgie en/of bestraling of eerder gediagnosticeerde en behandelde ruggenmergcompressie zonder bewijs dat de ziekte klinisch stabiel is gedurende > 2 weken voorafgaand aan randomisatie
• Leptomeningeale ziekte
• Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn
• Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van de studie een stabiel regime volgen.
• Symptomatische laesies die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie (bijv. botmetastasen of metastasen die zenuwinklemming veroorzaken) moeten voorafgaand aan randomisatie worden behandeld. Patiënten moeten worden hersteld van de effecten van straling. Er is geen vereiste minimale herstelperiode.
• Asymptomatische gemetastaseerde laesies waarvan de verdere groei waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn zou veroorzaken (bijv.
• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker). Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX®) zijn toegestaan. Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (> 1,5 mmol/L geïoniseerd calcium of Ca > 12 mg/dL of gecorrigeerd serumcalcium > ULN). Patiënten die voorafgaand aan randomisatie denosumab krijgen, moeten bereid en in aanmerking komen om in plaats daarvan tijdens het onderzoek een bisfosfonaat te krijgen.
• Maligniteiten anders dan NSCLC binnen 5 jaar voorafgaand aan randomisatie, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. verwachte 5-jaars OS > 90%) behandeld met verwachte curatieve uitkomst (zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals, basale of plaveiselcel huidkanker, gelokaliseerde prostaatkanker chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling, ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling)
• Bij chronische systemische therapie met steroïden of bij enige andere vorm van immunosuppressieve medicatie
• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de behandeling een vaccinatie met levend virus gekregen
• Klinisch actieve diverticulitis, intra-abdominaal abces, gastro-intestinale (GI) obstructie of abdominale carcinomatose (bekende risicofactoren voor darmperforatie)
• Ernstige overgevoeligheidsreactie op behandeling met een ander monoklonaal antilichaam (mAb)
• Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar een systemische behandeling nodig was (vervangende therapieën voor hormoontekorten zijn toegestaan)
• Systemische cytotoxische chemotherapie, antineoplastische biologische therapie of grote operatie binnen 3 weken na de eerste dosis studiemedicatie
• Actieve infectie die therapie vereist
• Geschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
• Hepatitis B-drager: Patiënten met een HBV-infectie moesten effectieve antivirale therapie krijgen en een virale belasting van minder dan 100 IE/ml hebben bij de screening
• Actieve hepatitis C
• Interstitiële longziekte of pneumonitis waarvoor orale of intraveneuze glucocorticoïden nodig zijn
• Zwanger of borstvoeding gevend, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de geplande duur van het onderzoek
• Psychische stoornissen en middelenmisbruik (drugs/alcohol).

Uitsluitingscriteria met betrekking tot Bevacizumab

• Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg). Antihypertensieve therapie om deze parameters te bereiken is toegestaan.
• Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
• Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
• Voorgeschiedenis van bloedspuwing (≥ een halve theelepel helderrood bloed per episode) binnen 1 maand voorafgaand aan randomisatie
• Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling)
• Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen na randomisatie) gebruik van aspirine (> 325 mg/dag) of behandeling met dipyramidol, ticlopidine, clopidogrel en cilostazol
• Huidig ​​gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica voor therapeutische doeleinden dat niet stabiel is gedurende > 2 weken voorafgaand aan randomisatie
• Het gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia is toegestaan ​​zolang de INR of aPTT binnen de therapeutische grenzen ligt (volgens de medische standaard van de inschrijvende instelling) en de patiënt gedurende ten minste 2 weken een stabiele dosis anticoagulantia gebruikt voorafgaand aan randomisatie.
• Profylactische antistolling voor de doorgankelijkheid van hulpmiddelen voor veneuze toegang is toegestaan, op voorwaarde dat de activiteit van het middel resulteert in een INR < 1,5 × ULN en aPTT binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie binnen normale grenzen valt.
• Profylactisch gebruik van laagmoleculaire heparine (d.w.z. enoxaparine 40 mg/dag) is toegestaan.
• Kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep, exclusief plaatsing van een hulpmiddel voor vasculaire toegang, binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis bevacizumab
• Geschiedenis van abdominale of tracheophageale fistel of gastro-intestinale perforatie binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
• Klinische tekenen van gastro-intestinale obstructie of behoefte aan routinematige parenterale hydratatie, parenterale voeding of sondevoeding
• Bewijs van vrije lucht in de buik, niet verklaard door paracentese of recente chirurgische ingreep
• Ernstige, niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk
• Proteïnurie, zoals aangetoond door urinepeilstok of > 1,0 g eiwit in een 24-uurs urinecollectie

• Alle patiënten met ≥ 2 + eiwit op dipstick-urineanalyse bij baseline moeten een 24-uurs urineverzameling ondergaan en moeten ≤

  1 g eiwit in 24 uur.

• Bekende gevoeligheid voor elk bestanddeel van bevacizumab
• Duidelijke tumorinfiltratie in de thoracale grote vaten is te zien op beeldvorming
• Duidelijke cavitatie van longlaesies is te zien op beeldvorming