Atezolizumab i kombination med Bevacizumab, Carboplatin og Pemetrexed til EGFR-mutante metastatiske NSCLC-patienter efter svigt af EGFR-tyrosinkinasehæmmere

Inklusionskriterier:

• Stadie IIIB eller IV NSCLC med kendt EGFR-aktiverende mutation, der ikke er modtagelig for helbredende kirurgi eller strålebehandling.
• Radiologisk dokumentation af sygdomsprogression efter en eller flere linier af EGFR TKI-behandling, men har ikke modtaget palliativ kemoterapi. For tumorer med ualmindelig EGFR-mutation, inklusive exon 20-insertioner, exon 18-punktsmutationer og/eller komplekse mutationer, bør patienter have modtaget en eller flere linjer med EGFR TKI-behandling.
• Patienter skal modtage tumor EGFR genotypebestemmelse ved hjælp af perifert blodcirkulerende tumor-DNA (ctDNA)
• Målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1-kriterier.
• Mindst 18 år.
• Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus 0-2 uden forringelse i løbet af de foregående 2 uger og en forventet levetid på mindst 12 uger
• Mindst én læsion, ikke tidligere bestrålet og ikke valgt til biopsi under undersøgelsens screeningsperiode, der kan måles nøjagtigt ved baseline som ≥ 10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) ) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), som er velegnet til nøjagtige gentagne målinger.
• Normal knoglemarv og organfunktion som defineret nedenfor:
• Marv: Hæmoglobin ≥10,0 gm/dL, absolut granulocyttal (AGC) ≥1.000/mm3 blodplader ≥100.000/mm3, absolut lymfocyttal ≥1000/mm3.
• Lever: Serum/plasma total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN) med undtagelse af <2,9 mg/dL for patienter med Gilberts sygdom, ALT (SGPT) og ASAT (SGOT) ≤2,5 x ULN.
• Nyre: Serum/plasma-kreatinin (sCr) ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse eller kreatininclearance (Ccr) ≥50 ml/min.
• Serum/plasmaalbumin > 3,0 g/dL
• For kvindelige patienter i den fødedygtige alder, aftale (af patient og/eller partner) om at bruge en eller flere yderst effektive præventionsformer, der resulterer i en lav fejlrate (< 1 % pr. år), når den anvendes konsekvent og korrekt, og at fortsætte dets anvendelse i 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab og/eller 6 måneder efter den sidste dosis af bevacizumab. Sådanne metoder omfatter: kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention, hormonel prævention, der kun indeholder gestagen, forbundet med hæmning af ægløsning sammen med en anden yderligere barrieremetode, der altid indeholder et spermicid, intrauterint apparat (IUD), intrauterint hormonfrigørende system (IUS), bilateral tubal okklusion, vasektomiseret partner (ud fra den forståelse, at dette er den eneste partner under hele undersøgelsens varighed) og seksuel afholdenhed.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere eksponering for platinbaseret palliativ kemoterapi. Brug af neoadjuverende eller adjuverende platinbaseret kemoterapi mere end 6 måneder før studieindskrivning er tilladt
• Tidligere eksponering for VEGF-hæmmer til behandling mod kræft
• Forudgående behandling med et hvilket som helst andet anti-programmeret celledødsprotein-1 (anti-PD-1), eller PD Ligand-1 (PD-L1) eller PD Ligand-2 (PDL2) middel eller et antistof rettet mod andre immuno-regulatoriske receptorer eller mekanismer
• Patienter bærer EGFR genotype T790M, men har ikke modtaget 3. generations EGFR TKI Osimertinib
• Deltager i øjeblikket eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller bruger et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter administration af atezolizumab
• Forventes at kræve enhver anden form for antineoplastisk behandling under undersøgelsen
• Patienter med ubehandlede symptomatiske hjernemetastaser. Patienter med behandlede hjernemetastaser vil blive tilladt, hvis hjernebilleddannelse opnået mere end 7 dage fra forsøgsindskrivning afslører stabil sygdom. Patienter med lille (< 3 mm) asymptomatisk hjernemetastaser får lov til at tilmelde sig. Patienter på steroiddoser højere end 10 mg prednison (eller tilsvarende) er udelukket
• Rygmarvskompression ikke endeligt behandlet med kirurgi og/eller stråling eller tidligere diagnosticeret og behandlet rygmarvskompression uden bevis for, at sygdommen har været klinisk stabil i > 2 uger før randomisering
• Leptomeningeal sygdom
• Ukontrolleret tumorrelateret smerte
• Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart.
• Symptomatiske læsioner, der er modtagelige for palliativ strålebehandling (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimping) bør behandles før randomisering. Patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling. Der er ingen påkrævet minimumsrestitutionsperiode.
• Asymptomatiske metastatiske læsioner, hvis yderligere vækst sandsynligvis vil forårsage funktionelle mangler eller vanskelige smerter (f.eks. epidural metastaser, der ikke i øjeblikket er forbundet med rygmarvskompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant, før randomisering.
• Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere). Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX®) er tilladt. Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (> 1,5 mmol/L ioniseret calcium eller Ca > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN). Patienter, der får denosumab før randomisering, skal være villige og berettigede til at modtage et bisfosfonat i stedet, mens de er i undersøgelsen.
• Andre maligniteter end NSCLC inden for 5 år før randomisering, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. forventet 5-års OS > 90%) behandlet med forventet helbredende resultat (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ af livmoderhalsen, basal eller planocellulær hudkræft, lokaliseret prostatacancer behandlet kirurgisk med helbredende hensigt, duktalt carcinom in situ behandlet kirurgisk med helbredende hensigt)
• Ved kronisk systemisk steroidbehandling eller på enhver anden form for immunsuppressiv medicin
• Har modtaget en levende virusvaccination inden for 30 dage efter planlagt behandlingsstart
• Klinisk aktiv divertikulitis, intraabdominal absces, gastrointestinal (GI) obstruktion eller abdominal carcinomatose (kendte risikofaktorer for tarmperforation)
• Alvorlig overfølsomhedsreaktion på behandling med et andet monoklonalt antistof (mAb)
• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (erstatningsterapier for hormonmangler er tilladt)
• Systemisk cytotoksisk kemoterapi, antineoplastisk biologisk terapi eller større operation inden for 3 uger efter den første dosis af undersøgelsesmedicin
• Aktiv infektion, der kræver behandling
• Anamnese med humant immundefektvirus (HIV)
• Hepatitis B-bærer: Patienter med HBV-infektion skulle modtage effektiv antiviral behandling og have en virusbelastning på mindre end 100 IE/ml ved screening
• Aktiv hepatitis C
• Interstitiel lungesygdom eller pneumonitis, der kræver orale eller IV glukokortikoider
• Gravid eller ammende, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen
• Psykiatriske lidelser og stofmisbrug (stof/alkohol).

Eksklusionskriterier relateret til Bevacizumab

• Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg). Antihypertensiv terapi for at opnå disse parametre er tilladt.
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før randomisering
• Anamnese med hæmotyse (≥ en halv teskefuld lys rødt blod pr. episode) inden for 1 måned før randomisering
• Tegn på blødende diatese eller koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering)
• Aktuel eller nylig (inden for 10 dage efter randomisering) brug af aspirin (> 325 mg/dag) eller behandling med dipyramidol, ticlopidin, clopidogrel og cilostazol
• Nuværende brug af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske formål, som ikke har været stabil i > 2 uger før randomisering
• Anvendelse af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia er tilladt, så længe INR eller aPTT er inden for terapeutiske grænser (i henhold til den medicinske standard for den indskrivende institution), og patienten har været på en stabil dosis af antikoagulantia i mindst 2 uger før randomisering.
• Profylaktisk antikoagulering for åbenhed af venøse adgangsanordninger er tilladt, forudsat at midlets aktivitet resulterer i en INR < 1,5 × ULN, og aPTT er inden for normale grænser inden for 14 dage før randomisering.
• Profylaktisk brug af lavmolekylært heparin (dvs. enoxaparin 40 mg/dag) er tilladt.
• Kernebiopsi eller anden mindre kirurgisk procedure, eksklusive placering af en vaskulær adgangsanordning, inden for 7 dage før den første dosis af bevacizumab
• Anamnese med abdominal eller tracheosphageal fistel eller gastrointestinal perforation inden for 6 måneder før randomisering
• Kliniske tegn på gastrointestinal obstruktion eller behov for rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring
• Bevis på abdominal fri luft, der ikke kan forklares ved paracentese eller nyligt kirurgisk indgreb
• Alvorligt, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud
• Proteinuri, som påvist med urinpind eller > 1,0 g protein i en 24-timers urinopsamling

• Alle patienter med ≥ 2 + protein i målepindsurinalyse ved baseline skal gennemgå en 24-timers urinopsamling og skal demonstrere ≤

  1 g protein på 24 timer.

• Kendt følsomhed over for enhver komponent i bevacizumab
• Klar tumorinfiltration i de store thoraxkar ses på billeddannelse
• Klar kavitation af lungelæsioner ses på billeddannelse