脳副腎白質ジストロフィー（CALD）の治療のための遺伝子治療の有効性と安全性を評価するための臨床研究
2024年4月30日 更新者：bluebird bio
脳性副腎白質ジストロフィー (CALD) の 17 歳以下の被験者を対象に、ブスルファンとフルダラビンを使用した骨髄破壊的条件付け後の Lenti-D 製剤の第 3 相試験
研究 ALD-104 は、脳性副腎白質ジストロフィー (CALD) の男性参加者 (登録時の [< または =] 17 歳以下) を対象とした国際的、非無作為化、非盲検、多施設研究です。 ブスルファンとフルダラビンによる骨髄破壊的条件付けの後、約 35 人の参加者に Lenti-D 製剤が注入されます。
この試験では、CALD の治療のために、Lenti-D レンチウイルスベクターを用いて生体外で形質導入された自家分化クラスター 34 (CD34+) 造血幹細胞の有効性と安全性を評価します。 参加者の血液幹細胞が収集され、ヒト副腎白質ジストロフィータンパク質をコードするレンチウイルスベクター Lenti-D を使用して改変 (形質導入) されます。 Lenti-D レンチウイルスベクターによる改変 (形質導入) の後、骨髄破壊的コンディショニングの後、細胞は参加者に移植されます。
調査の概要
研究の種類
介入
入学 (実際)
35
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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California
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Palo Alto、California、アメリカ、94304
- Lucile Packard Children's Hospital
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02215
- Boston Children's Hospital/Massachusetts General Hospital
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Minnesota
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Minneapolis、Minnesota、アメリカ、55455
- University of Minnesota
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London、イギリス、WC1N3JH
- UCL-ICH/Great Ormond Street Hospital
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Rome、イタリア、00165
- Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
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Utrecht、オランダ、3508AB
- Prinses Maxima Center
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Leipzig、ドイツ、04103
- Universitätsklinikum Leipzig AöR
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Paris、フランス、75019
- Hopital Robert Debre
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
17年歳未満 (子)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
説明
包含基準:
- インフォームドコンセントは、地元の治験審査委員会（IRB）/独立倫理委員会（IEC）が承認した同意を実行する法的能力を持つ有能な親権者または保護者から得られます。 IRB/IEC の指令および地域の要件に従って、有能な参加者からインフォームド コンセントが求められます。
- 親/保護者の同意、および必要に応じて参加者の同意の時点で17歳以下の男性。
-以下によって定義される活動性脳ALD：
- 超長鎖脂肪酸（VLCFA）値の上昇、および
- -脳MRIの中央X線検査によって確立された活動性中枢神経系（CNS）疾患
私。 Loes のスコアが 34 点満点で 0.5 から 9 (両端を含む) である、および ii. 脱髄病変のMRIでのガドリニウム増強。
- NFS < または = 1。
除外基準:
- -同種移植または遺伝子治療の以前の受領。
- VLCFAレベルを下げるために使用されるスタチン、ロレンツォオイル、または食事療法の使用。 注: 参加者は、同意の時点でこれらの薬の使用を中止する必要があります。
- 研究結果を混乱させる可能性のあるスクリーニング前3か月以内の治験薬または手順の受領。 治験薬の使用は、研究の過程を通して禁止されています。
- -MRI検査を実施できない状態（麻酔薬または造影剤に対するアレルギーを含む）。
以下によって証明される血液学的妥協：
- 末梢血絶対好中球数（ANC）数
- 血小板数
- ヘモグロビン
以下によって証明される肝臓障害：
- アスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST) 値が 2.5 × 正常値 (ULN) より大きい (>)
- -アラニントランスアミナーゼ（ALT）値> 2.5×ULN
- -総ビリルビン値> 3.0ミリグラム/デシリットル（mg / dL）、ギルバート症候群の診断があり、参加者が安定している場合を除く
- ベースライン推定糸球体濾過率
- 左心室駆出率によって証明される心臓障害
- -家族性がん症候群が知られている、または疑われる近親者。
- -臨床的に重要な制御されていない、活動的な細菌、ウイルス、真菌、寄生虫、またはプリオン関連感染。
- HIV、B型またはC型肝炎ウイルス、またはヒトTリンパ球向性ウイルス1（HTLV-1）に陽性。
- -臨床的に重要な心血管疾患、血液疾患、または肺疾患、または他の研究手順のいずれにも禁忌となるその他の疾患または状態。
- 肥沃な参加者のための適切な避妊の欠如。
- -造血幹細胞の動員中の顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）またはプレリキサホルの使用に対する禁忌、および活性物質または賦形剤に対する既知の過敏症を含む、ブスルファンまたはフルダラビンの使用に対する禁忌彼らの処方で。
- 硫酸プロタミンに対する既知の過敏症。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：レンチ D 医薬品
参加者は、1日目に5.0*10^6 CD34+細胞/キログラム(kg)以上の用量でeli-cel(Lenti-D医薬品とも呼ばれる)の単回静脈内(IV)注入を受けた。
すべての参加者は、製剤の注入前に数日間にわたってブスルファンとフルダラビンによる骨髄破壊的調整を受けました。
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参加者は、Lenti-D 製剤の単回 IV 注入を受けました。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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24 か月目に生存し、6 つの主要な機能障害 (MFD) のいずれも持たなかった参加者の割合
時間枠：24ヶ月目
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MFD は、コミュニケーションの喪失、皮質失明、経管栄養、完全失禁、車椅子依存、随意運動の完全な喪失で構成されていました。
24 か月目 MFD フリー生存基準は以下のように定義されます: 注入後 24 か月で生存している。注入後24か月までにMFDを発症していない。注入後24か月までにレスキュー細胞投与または同種造血幹細胞移植（HSCT）を受けていない。そして、研究から撤退していないか、注入後24か月までに追跡調査ができなくなっていない。
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24ヶ月目
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医薬品注入後に好中球の生着を達成した参加者の割合
時間枠：薬物注入後 42 日まで
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好中球生着は、eli-cel 注入後 42 日目までの異なる日に取得された、好中球絶対数 (ANC) の検査値が 3 連続で 0.5x10^9 細胞/リットル (L) 以上 (最初の注入後の最下点後) を達成することと定義されます (リリース日 43)。
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薬物注入後 42 日まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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主要な機能障害 (MFD) のない生存率
時間枠：Lenti-D 薬物注入の 24 か月後
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MFD なしの生存率は、製剤注入から 2 回目の移植、MFD、または何らかの原因による死亡のいずれか早い方までの参加者の割合として定義されました。
Kaplan-Meier 分析を使用して、MFD のない生存率を分析しました。
Kaplan-Meier は、Lenti-D 薬物注入が報告されてから 24 か月後の MFD のない生存率を推定しました。
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Lenti-D 薬物注入の 24 か月後
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24 か月目の磁気共鳴画像法 (MRI) でガドリニウム増強 (つまり GdE-) を行わなかった参加者の割合
時間枠：24ヶ月目
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ガドリニウム強化を行わなかった参加者の割合（すなわち、
24 か月目の MRI で GdE-) が報告されました。
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24ヶ月目
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ベースラインから24か月目までに神経機能スコア（NFS）が変化した参加者数
時間枠：24 か月目までのベースライン
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NFS は、6 つのカテゴリーにわたる 15 の症状 (機能ドメイン) をスコアリングすることにより、脳副腎白質ジストロフィー (CALD) における重篤な神経機能障害の重症度を評価するために使用される 25 点スコアです。
ここにリストされているのは 15 の症状と、25 点満点の最大スコアです: a) 聴覚/聴覚処理の問題 - 1、b) 失語症/失行症 - 1、c) コミュニケーションの喪失 - 3、d) 視覚障害/視野切断 - 1、e) 皮質失明 - 2、f) 嚥下/その他の中枢神経系 (CNS) 機能障害 - 2、g) 経管栄養 - 2、h) 走行困難/反射亢進-1、i) 歩行困難/痙縮/痙性歩行 (介助なし)-1、j) 痙性歩行（介助が必要）-2、k) 車椅子への依存-2、l) 随意運動の完全な喪失-3、m) 失禁のエピソード-1、n) 完全な失禁-2、o ）非熱性けいれん-1．
スコア「0」= 脳疾患の臨床徴候がないこと。
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24 か月目までのベースライン
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24 か月目に安定した NFS を達成した参加者の数
時間枠：24ヶ月目
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安定した NFS は、ベースラインから 3 を超える増加がなく、NFS <=4 を維持することと定義されました。
24 か月目に安定した NFS を達成した参加者の数が報告されました。
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24ヶ月目
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全体の生存率
時間枠：Lenti-D 薬物注入後 24 か月後
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全生存率は、Lenti-D 医薬品の注入日 (1 日目) からすべての原因による死亡日まで生存した参加者の割合として定義されました。
被験者が生存していた場合、全生存率は最後の訪問日で打ち切られた。
生存している参加者は、最後の接触の日に検閲されました。
全生存率はカプランマイヤー分析を使用して分析されました。
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Lenti-D 薬物注入後 24 か月後
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6ヵ月目ごとの末梢血細胞における検出可能なベクターコピー数（VCN）の中央値
時間枠：移植後6か月目まで
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最初に形質導入されたＨＳＣに由来する細胞のゲノムにおけるベクター配列の存在は、ＨＳＣ前駆体の中に形質導入された細胞の存在を示す。
ベクター配列の存在は、研究全体を通じて、全血、選択された血液細胞亜集団（CD14+細胞を含む）、および必要に応じて骨髄において評価されました。
細胞のゲノム DNA 内のベクター配列の存在は、定量的ポリメラーゼ連鎖反応 (qPCR) を使用して検出され、結果はベクター コピー数 (VCN; 二倍体ゲノムあたりのベクター コピー数、c/dg) として表されました。
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移植後6か月目まで
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医薬品注入後の好中球生着までの時間（NE）
時間枠：薬物注入後 42 日まで
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好中球生着は、eli注入後42日目までの異なる日に取得された、好中球絶対数（ANC）検査値>= 0.5 x 10^9 細胞/リットル（L）（注入後の最初の最下点後）の3回連続の好中球絶対数（ANC）検査値を達成することとして定義される。 -cel (リリース 43 日目)。
医薬品注入後の好中球生着までの時間が報告されました。
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薬物注入後 42 日まで
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血小板生着のある参加者の割合（24か月目別）
時間枠：24 月までに
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血小板生着は、評価期間の直前および評価期間中の7日間血小板輸血が行われなかったにもかかわらず、異なる日に取得されたサポートされていない血小板数が20 x 10^9 細胞/L以上（最初の注入後の最下点後）の3回連続の達成として定義されました。 。
血小板数が 3 回連続して 20 x 10^9 細胞/L 以上となった最初の日を、血小板生着日とみなしました。
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24 月までに
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薬物注入後の血小板生着までの時間
時間枠：24 月までに
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血小板生着は、評価直前および評価中の7日間血小板輸血が行われなかったにもかかわらず、異なる日に取得された20 x 10^9 細胞/L以上（最初の注入後の最下点後）のサポートされていない血小板数を3回連続で達成することと定義されました。期間。
血小板数が 3 回連続して 20 x 10^9 細胞/L 以上となった最初の日は、PE の日でした。
薬物製品注入後、24ヶ月目までの血小板生着までの時間が報告された。
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24 月までに
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薬物製品注入後に好中球生着が消失した参加者の割合（24ヶ月目まで）
時間枠：24 月までに
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参加者は、相対日 43 日までに NE に達しなかった場合、一次生着不全があるとみなされました。
参加者は、24 か月目までに NE を達成し、その後喪失した場合、つまり両方の条件を満たした場合、二次生着不全があるとみなされました。上記で定義した相対日 43 日までに NE を達成し、代替病因なしで、相対日 43 日以降の異なる日に 3 回連続測定して < 0.5 x 10^9 細胞/L まで ANC の低下が持続しました。
ANC が 0.5 x 10^9 細胞/L 未満に低下した 3 回連続の初日を二次生着不全の日とみなしました。
24 か月目に好中球生着の一次的または二次的喪失の両方を経験した参加者の割合が報告されました。
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24 月までに
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24 か月目までにその後の同種造血幹細胞移植 (HSCT) 注入を受けた参加者の割合
時間枠：24 月までに
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24 か月目までにその後の同種 HSCT 注入を受けた参加者の割合が報告されました。
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24 月までに
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24か月目に急性（グレード2以上）または慢性移植片対宿主病（GVHD）を経験した参加者の割合
時間枠：24ヶ月目
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急性 GVHD は急性 GVHD 等級スケール (1 ～ 4) で等級分けされます。グレード 1 は軽症、グレード 2 は中等度、グレード 3 は重篤 (臓器系の関与)、グレード 4 は生命を脅かすものとして特徴付けられます。慢性GVHDは治験責任医師によって判定されました。
GVHDは、eli-cel参加者がその後の同種造血幹細胞移植を受けた後に見られました。
同種幹細胞移植を受けなかった参加者にはGVHDは見られなかった。
eli-cel注入後に同種移植を受けた参加者でグレード2の非重篤なGVHDが報告された。
24 か月目に急性 (グレード 2 以上) または慢性 GVHD を経験した参加者の割合が報告されました。
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24ヶ月目
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24か月目までにグレード2以上の急性移植片対宿主病（GVHD）を経験した参加者の割合
時間枠：24 月までに
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急性 GVHD は急性 GVHD 等級スケール (1 ～ 4) で等級分けされます。グレード 1 は軽症、グレード 2 は中等度、グレード 3 は重篤 (臓器系の関与)、グレード 4 は生命を脅かすものとして特徴付けられます。急性GVHDは治験責任医師によって判定されました。
GVHDは、eli-cel参加者がその後の同種造血幹細胞移植を受けた後に見られました。
同種幹細胞移植を受けなかった参加者にはGVHDは見られなかった。
eli-cel注入後に同種移植を受けた参加者でグレード2の非重篤なGVHDが報告された。
24 か月目にグレード 2 以上の急性 GVHD を経験した参加者の割合が報告されました。
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24 月までに
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24 か月目までに慢性 GVHD を経験した参加者の割合
時間枠：24 月までに
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慢性 GVHD は、慢性 GVHD グレーディング スケールで限定的または広範囲としてグレーディングされます。
慢性GVHDは治験責任医師によって判定された。
どの参加者にも慢性GVHDは観察されませんでした。
急性GVHDは、eli-cel参加者がその後の同種造血幹細胞移植を受けた後に見られました。
同種幹細胞移植を受けなかった参加者にはGVHDは見られなかった。
eli-cel注入後に同種移植を受けた参加者でグレード2の非重篤なGVHDが報告された。
24 か月目までに慢性 GVHD を経験した参加者の割合が報告されました。
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24 月までに
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医薬品注入後100日および365日にわたって移植関連死亡を経験した参加者の割合
時間枠：製剤注入時から製剤注入後 100 日および 365 日まで
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移植関連死亡率は研究者によって測定され、以下の間隔で要約されました：リリース 1 日目から薬剤製品注入後 100 日まで（リリース 101 日目）、およびリリース 1 日目から薬剤製品注入後 365 日まで（リリース 366 日目） ）。
医薬品注入後 100 日および 365 日までに移植関連死亡を経験した参加者の割合が報告されました。
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製剤注入時から製剤注入後 100 日および 365 日まで
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グレード 3 以上の臨床有害事象 (AE)、すべての治験薬関連 AE、すべての重篤な有害事象 (SAE)、およびグレード 3 以上の感染症を患った参加者の割合
時間枠：インフォームドコンセントの日から 24 か月目まで
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有害事象は、薬物関連とみなされるかどうかにかかわらず、参加者における医薬品の使用に関連するあらゆる望ましくない医学的出来事として定義されました。
SAEとは、因果関係に関係なく、あらゆる用量で発生し、死亡に至る、生命を脅かす、入院または既存の入院の延長を必要とする、持続的または重大な障害/無能力をもたらす、先天異常/先天異常を引き起こす、あらゆるAEを指します。 、または対象を危険にさらす可能性があり、以前にリストされた結果を防ぐために医学的介入または外科的介入が必要になる可能性がある重要な医療事象とみなされました。
グレード3以上の臨床AE、すべての治験薬関連AE、すべての重篤な有害事象(SAE)、およびグレード3以上の感染症を患った参加者の割合が報告されました。
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インフォームドコンセントの日から 24 か月目まで
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リリース60日目およびリリース100日目以降にグレード3以上の長期血球減少症を患った参加者の数
時間枠：製剤注入後のリリース60日目およびリリース100日目以降に発生する長期の血球減少症
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リリース60日目およびリリース100日目以降にグレード3以上の長期血球減少症（すなわち、血小板数の減少、好中球数の減少、および/またはヘモグロビン数の減少）を示した参加者の数が報告された。
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製剤注入後のリリース60日目およびリリース100日目以降に発生する長期の血球減少症
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臨床検査パラメータに臨床的に重大な変化が見られる可能性のある参加者の割合（月別）
時間枠：1日目から24か月目まで
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検査パラメータには、血液学 (白血球 [閾値範囲 <4.0 x 10^9/L、>=18 x 10^9/L]、好中球 [<1.0 x 10^9/L]、赤血球 [<=3.0 x 10 ^12/L]、血小板 [<=75 x 10^9/L]);臨床化学 (ナトリウム [<=126 ミリモル/リットル (mmol/L)、>=156 mmol/L]、カリウム [<=3 mmol/L、>=6 mmol/L]、グルコース [<=3.0 mmol/L) ])、腎臓 (尿素窒素 [>=10.7 mmol/L]、クレアチニン [>=150 umol/L])、肝臓 (アラニン アミノトランスフェラーゼ [ALA])。
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ [ASA]、閾値範囲が 3 x 正常値の上限 (ULN) 以上のアルカリホスファターゼ [AP]、ビリルビン [>=34.2]
リットルあたりのマイクロモル (umol/L)])。
臨床的意義は研究者によって決定されました。
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1日目から24か月目まで
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月24ごとの救急外来受診数（好中球生着後）
時間枠：好中球生着後から24ヶ月目まで
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24 か月目までの救急外来受診数（好中球生着後）が報告されました。
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好中球生着後から24ヶ月目まで
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24か月目別の救急外来受診数（好中球生着後）の中央値
時間枠：好中球生着後から24ヶ月目まで
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24 か月目までの救急外来受診（好中球生着後）の中央値が報告されました。
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好中球生着後から24ヶ月目まで
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24 月別の入院患者数（好中球生着後）
時間枠：好中球生着後から24ヶ月目まで
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24 か月目までの入院患者 (好中球生着後) の数が報告されました。
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好中球生着後から24ヶ月目まで
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24 か月目別の入院患者数の中央値 (好中球生着後)
時間枠：好中球生着後から24ヶ月目まで
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24 か月目までの入院患者 (好中球生着後) の中央値が報告されました。
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好中球生着後から24ヶ月目まで
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24 か月目までの入院患者の入院期間 (好中球移植後)
時間枠：好中球生着後から24ヶ月目まで
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入院患者の入院期間は次のように計算されました。期間 = (退院日) - (NE 前の入院日) + 1。24 か月目までの入院患者の入院期間 (好中球生着後) が報告されました。
入院患者の入院範囲は、同種幹細胞移植を受けた参加者の入院期間に影響されます。
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好中球生着後から24ヶ月目まで
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集中治療室 (ICU) 滞在数 (好中球生着後) 24 か月目別
時間枠：好中球生着後から24ヶ月目まで
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月別の ICU 滞在数 (好中球生着後) が報告されました。
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好中球生着後から24ヶ月目まで
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ICU滞在期間（好中球生着後）24ヶ月目別
時間枠：好中球生着後から24ヶ月目まで
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ICU 滞在期間は次のように計算されました: 期間 = (退院日) - (NE 前の入院日) + 1。24 か月目までの ICU 滞在期間 (好中球生着後) が報告されました。
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好中球生着後から24ヶ月目まで
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24ヵ月目までに検出されたベクター由来複製可能レンチウイルス（RCL）検査で陽性および陰性となった参加者の数
時間枠：24 月までに
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24 か月目に検出されたベクター由来 RCL の検査で陽性および陰性となった参加者の数が報告されました。
Lenti-D 薬物注入後 24 か月目に RCL に関する参加者の血液サンプルのスクリーニングが実施され、該当する偽陽性を区別するためにより厳密な共培養アッセイが使用されました。
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24 月までに
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挿入腫瘍形成の参加者数（月別）24
時間枠：移植後24ヶ月目まで
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挿入腫瘍形成には、骨髄異形成症候群、白血病、リンパ腫が含まれます。
24 か月目に挿入腫瘍形成が認められた参加者の数が報告されました。
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移植後24ヶ月目まで
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
スポンサー
捜査官
- スタディディレクター：Himal Lal Thakar, MD、bluebird bio, Inc.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2019年1月24日
一次修了 (実際)
2023年7月24日
研究の完了 (実際)
2023年7月24日
試験登録日
最初に提出
2019年2月13日
QC基準を満たした最初の提出物
2019年2月21日
最初の投稿 (実際)
2019年2月25日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2024年5月24日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2024年4月30日
最終確認日
2024年4月1日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- ALD-104
- 2018-001145-14 (EudraCT番号)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
はい
IPD プランの説明
Bluebird bio は透明性を重視しており、適切に匿名化された患者レベルのデータセットとサポート ドキュメントは、この研究に関連する該当するマーケティング承認の取得後に共有される場合があり、Bluebird bio および/または業界のベスト プラクティスによって確立された基準と一致して、プライバシーを維持します。研究参加者。
お問い合わせは、datasharing@bluebirdbio.com までご連絡ください。
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
はい
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。