肝性脳症を伴うACLFにおけるPEG3350

明らかな肝性脳症を伴う慢性肝不全の急性患者における経口PEG3350とラクツロースとラクツロース単独の治療効果：単盲検前向き無作為対照試験

序章：

肝性脳症（HE）とは、軽度から重度の認知機能障害（神経精神医学的異常）の臨床症状を示す肝硬変患者に見られる症候群を指し、睡眠パターンの変化、突然の行動の変化と人格の変化、および認知の変化、または昏睡を特徴とします。 HE に関連する潜在的に可逆的な神経精神異常の発生に関与する基本的な病態生理学は明確に理解されていませんが、腸内微生物叢によるアンモニア生成は重要な要因と考えられています。 HE は顕性肝性脳症 (OHE) と最小肝性脳症 (MHE) に分類されます。 以前の研究では、肝硬変患者におけるOHEおよびMHEの発生率は、それぞれ30～45%および60～80%であると報告されています。

本研究では、急性慢性肝不全 (ACLF) 患者における PEG 3350 を利用したアンモニア減少療法の有効性を評価することを提案します。

急性慢性肝不全 (ACLF) における肝性脳症 急性慢性肝不全症候群は、最近報告された臨床的実体である。 急性慢性肝不全 (ACLF) の定義基準では、4 週間以内の肝性脳症 (HE) の存在が考慮されます。 アジアでは、次の定義が提案されています。「黄疸（血清ビリルビン値≧5mg/dl）および凝固障害（国際正規化比≧1.5）として現れる急性肝傷害、患者の腹水および/または脳症により4週間以内に合併」以前に診断された、または診断されていない慢性肝疾患がある」. 西側では、専門家は、ACLF を「通常は誘発事象に関連し、1 つまたは複数の臓器の不全と高い短期死亡率をもたらす肝硬変患者の肝機能の急性悪化」と定義することを提案しました。 この定義は、入院患者における ACLF の診断基準を確立した欧州肝臓研究協会 (EASL)-慢性肝不全 (CLIF) コンソーシアム Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis (CANONIC) の研究に基づいています。肝硬変の急性代償不全（AD）を患っていた人。 ACLF では、高アンモニア血症、敗血症/SIRS を含むさまざまなサイトカインによって媒介される全身性炎症状態、細菌の転座、高血糖およびオキシダント誘発損傷をもたらすインスリン抵抗性、さらに脳血行動態の変化に伴うグルタミナーゼ遺伝子変化による調節が、さまざまな研究で、細菌感染、低ナトリウム血症、アルコール摂取、および HE の全身性炎症の原因となる要因の可能性が調査されています。 HE は、代謝、神経学的および精神医学的状態など、認知の変化の他の原因を除外した後に診断されます。 ACLF 患者における HE の臨床的特徴は、急性肝不全 (ALF) における HE の臨床的特徴と非常によく似ています。 ACLF 患者における血清アンモニア濃度、全身性炎症、および HE の転帰の明確な相関関係はよくわかっていません。

便秘、低ナトリウム血症、感染症などの HE を引き起こす要因を迅速に特定し、適切に対処する必要があります。 現在、HE を管理するためのエビデンスに基づく医学的アプローチは、早期の排便とリファキシミンなどの非吸収性抗生物質の投与に限定されています。 抗生物質、プレバイオティクス、糖尿病の治療、およびその他の支持的な管理により、全身性炎症が軽減されます。

肝性脳症の治療における治療レジメンのほとんどは、窒素生成物の生成の減少に向けられており、そのためには腸が生成の主要な部位であり、窒素毒素、特に肝不全および門脈全身性シャントの患者におけるアンモニアの蓄積器官です。肝性脳症 ラクツロース (ベータ-1,4-ガラクトシド-フルクトース) は、そのアンモニア低下効果のために、実際に HE の管理に使用されてきました。 ラクツロースが作用するメカニズムは依然として議論の余地があり、次の方法によると仮定されています.1つ目は、腸内細菌によるラクツロースの代謝によるアンモニウムイオンの捕捉に重要な役割を果たす有機酸の放出、2つ目はアンモニア生成生物の除去によるもの、3つ目は好酸性細菌を欠くウレアーゼでアミノ生成生物を置換する。 グルタミンの阻害とそれに続くアンモニア生成の減少の役割も考慮されています。 OHE 患者の管理と治療は、主に、潜在的な促進因子の排除、栄養サポート、およびアンモニア血症の低下に焦点を当てています。 ラクツロースとリファキシミンは、アンモニアの生成を抑えるために最も広く使用されている薬剤です。しかし、その正確な作用メカニズムはまだよくわかっていません。

文献のレビュー：

HE における PEG 3350 の役割の提案 非吸収性二糖類が日常的に使用される前は、肝疾患における神経認知障害の解消における排便の有益な効果を想定して、単純な下剤が肝性脳症の管理に使用されていました。 この原則に基づいて、大腸内視鏡検査の腸の準備に日常的に使用されている一般的に使用されている下剤である PEG 溶液の臨床的利点を評価する試験が行われました。 現在、根底にある肝硬変による明白な HE における PEG 3350 の有益な効果を示す重要なデータがありますが、ACLF におけるその有効性はまだ調査されていません。 ラクツロースと同様に、ポリエチレングリコールは腸から吸収されませんが、さらに、便の pH を下げ、便から失われる水分の量を増やすのに役立つ未吸収の炭水化物負荷も欠いています。 さらに、糞便を介したアンモニア排泄率は、ラクツロースと比較して PEG で強化されます。 この研究では、ACLF の治療における PEG3350 とラクツロースの併用とラクツロース単独の有効性と安全性のプロファイルを評価することを提案します。 PEG の使用に必要な基本的な理解は、PEG が重要なカタルシス効果を発揮し、脱水、循環血液量減少、電気異常症、さらには血液ガス異常に進行する可能性があることを考慮することです。 また、結腸内視鏡検査を受ける患者に最もよく使用される準備剤でもあり、世界中の人々に広く使用されています。 PEG 製剤は簡単に入手でき、費用対効果が高いです。 OHE に PEG を利用するもう 1 つの潜在的な利点は、HE の原因によっては、入院期間の短縮につながる可能性があることです。 PEG は、肝性脳症の治療を促進することで、患者がより迅速に通常の生活に戻り、肝性脳症によって引き起こされる病気の直接的および間接的なコストを削減するのに役立ちます。 最初の 24 時間で意識レベルの低下をより効果的かつ迅速に解決する PEG は、医師が精神状態の変化の他の原因をより迅速かつ正確に特定するのにも役立ちます。

HE の管理における PEG の有効性を比較したいくつかの試験は次のとおりです。

著者試験の結論。 Rahimi et al., (n=50) 「明白な肝性脳症の治療のためのラクツロース vs ポリエチレングリコール 3350-電解​​質溶液 HELP 無作為化臨床試験」「PEG は、標準治療よりも迅速な HE 解消につながった」.

Naderian et al. (n=40) 「肝硬変患者における肝性脳症の治療におけるポリエチレングリコールおよびラクツロースとラクツロース単独の比較: 非劣性無作為対照試験」「ラクツロース単独と比較したラクツロースと PEG の併用」肝硬変患者の肝性脳症の治療により効果的です。」

患者と方法:

研究デザイン: 薬剤 PEG3350 + ラクツロースとラクツロース単独を使用した前向き介入コホート研究。

割り当て: 無作為化 介入モデル: 並行割り当て マスキング: なし、オープンラベル 主な目的: 治療。 設定: 学術病院 - PGI (チャンディーガル、インド)。 適格基準を満たす患者には、書面によるインフォームドコンセントを求めます。