PEG3350 w ACLF z encefalopatią wątrobową

Skuteczność terapeutyczna doustnego PEG3350 plus laktuloza w porównaniu z samą laktulozą u pacjentów z ostrą lub przewlekłą niewydolnością wątroby z jawną encefalopatią wątrobową: prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie z pojedynczą ślepą próbą

WSTĘP:

Encefalopatia wątrobowa (HE) odnosi się do zespołu obserwowanego u pacjentów z marskością wątroby wykazujących kliniczne objawy łagodnych do ciężkich dysfunkcji poznawczych (zaburzenia neuropsychiatryczne) charakteryzujących się zmianami w schemacie snu, nagłymi zmianami zachowania i zmianami osobowości wraz z zaburzeniami funkcji poznawczych lub śpiączką. Podstawowa patofizjologia zaangażowana w rozwój potencjalnie odwracalnych zaburzeń neuropsychiatrycznych związanych z HE nie jest jasno poznana, ale uważa się, że wytwarzanie amoniaku przez mikroflorę jelitową jest istotnym czynnikiem przyczyniającym się do tego. HE dzieli się na jawną encefalopatię wątrobową (OHE) i minimalną encefalopatię wątrobową (MHE). We wcześniejszych badaniach częstość występowania OHE i MHE wynosiła odpowiednio 30-45% i 60-80% u pacjentów z marskością wątroby.

W niniejszej pracy proponujemy ocenę skuteczności terapii redukującej amoniak z wykorzystaniem PEG 3350 u pacjentów z ostrą lub przewlekłą niewydolnością wątroby (ACLF).

Encefalopatia wątrobowa w ostrej lub przewlekłej niewydolności wątroby (ACLF) Zespół ostrej lub przewlekłej niewydolności wątroby to niedawno opisana jednostka kliniczna. Kryterium definiujące ostrą lub przewlekłą niewydolność wątroby (ACLF) uwzględnia występowanie encefalopatii wątrobowej (HE) w ciągu 4 tygodni. W Azji zaproponowano następującą definicję: „ostre uszkodzenie wątroby objawiające się żółtaczką (stężenie bilirubiny w surowicy ≥5 mg/dl) i koagulopatią (międzynarodowy współczynnik znormalizowany ≥1,5), powikłane w ciągu 4 tygodni przez wodobrzusze i/lub encefalopatię u pacjenta z wcześniej rozpoznaną lub niezdiagnozowaną przewlekłą chorobą wątroby”. Na Zachodzie eksperci zaproponowali zdefiniowanie ACLF jako „ostre pogorszenie czynności wątroby u pacjentów z marskością wątroby, które zwykle wiąże się z zdarzeniem przyspieszającym i skutkuje niewydolnością jednego lub więcej narządów oraz wysoką śmiertelnością w krótkim czasie”. Ta definicja jest oparta na badaniu Europejskiego Stowarzyszenia Badań nad Przewlekłą Niewydolnością Wątroby (EASL)-Przewlekła Niewydolność Wątroby (CLIF) Consortium Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis (CANONIC), w którym ustalono kryteria diagnostyczne dla ACLF u hospitalizowanych pacjentów który miał ostrą dekompensację (AD) marskości wątroby. W ACLF hiperamonemia, ogólnoustrojowy stan zapalny, w którym pośredniczą różne cytokiny, w tym posocznica/SIRS, translokacja bakteryjna, oporność na insulinę powodująca hiperglikemię i uszkodzenia wywołane utlenianiem, dodatkowo modulacja przez zmianę genu glutaminazy wraz ze zmianami hemodynamiki mózgowej wydają się być kluczowymi czynnikami w patogenezie encefalopatii. W różnych badaniach oceniano potencjał infekcji bakteryjnych, hiponatremii, spożycia alkoholu i czynników odpowiedzialnych za ogólnoustrojowy stan zapalny w HE. HE rozpoznaje się po wykluczeniu innych przyczyn zaburzeń funkcji poznawczych, takich jak choroby metaboliczne, neurologiczne i psychiatryczne. Cechy kliniczne HE u pacjentów z ACLF są bardzo podobne do tych z HE w ostrej niewydolności wątroby (ALF). Wyraźna korelacja poziomów amoniaku w surowicy, ogólnoustrojowego stanu zapalnego i wyniku HE u pacjentów z ACLF nie jest dobrze poznana.

Czynniki wywołujące HE, takie jak zaparcia, hiponatremia, infekcje itp., należy szybko zidentyfikować i odpowiednio zareagować. Obecnie podejście medycyny opartej na dowodach w leczeniu HE ogranicza się do wczesnej ewakuacji jelit i podawania niewchłanialnych antybiotyków, takich jak ryfaksymina. Antybiotyki, prebiotyki, leczenie cukrzycy i inne postępowanie wspomagające zmniejsza ogólnoustrojowy stan zapalny.

Większość schematów terapeutycznych w leczeniu encefalopatii wątrobowej ukierunkowana jest na ograniczenie wytwarzania produktów azotowych, dla których jelito jest głównym miejscem powstawania i narządem gromadzenia toksyn azotowych, zwłaszcza amoniaku u pacjentów z niewydolnością wątroby i przeciekiem wrotnym. Encefalopatia wątrobowa Laktuloza (beta-1,4-galaktozydo-fruktoza) jest stosowana w praktyce w leczeniu HE ze względu na jej działanie obniżające stężenie amoniaku. Mechanizm działania laktulozy nadal pozostaje kontrowersyjny i przypuszcza się, że jest następujący: po pierwsze, metabolizm laktulozy przez bakterie jelitowe uwalnia kwasy organiczne, które odgrywają istotną rolę w wychwytywaniu jonów amonowych, po drugie, poprzez eliminację organizmów wytwarzających amoniak, a po trzecie, przez zastąpienie organizmów amminogennych ureazą pozbawioną bakterii kwasochłonnych. Rozważano również rolę hamowania glutaminy, a następnie zmniejszania genezy amoniaku. Postępowanie i leczenie pacjentów z OHE koncentruje się głównie na eliminacji czynników wywołujących, wsparciu żywieniowym i obniżeniu poziomu amoniaku. Laktuloza i ryfaksymina to najczęściej stosowane leki zmniejszające wytwarzanie amoniaku; jednak ich dokładny mechanizm działania nadal nie jest dobrze poznany.

PRZEGLĄD LITERATURY:

Proponowana rola PEG 3350 w HE Przed rutynowym stosowaniem niewchłanialnych disacharydów w leczeniu encefalopatii wątrobowej stosowano proste środki przeczyszczające, zakładając korzystny wpływ wypróżnienia jelit na ustąpienie zaburzeń neuropoznawczych w chorobach wątroby. Z tą zasadą przeprowadzono próby oceniające korzyści kliniczne roztworu PEG, który jest powszechnie stosowanym środkiem przeczyszczającym, stosowanym rutynowo w przygotowaniu jelita do kolonoskopii. Obecnie istnieją znaczące dane wskazujące na korzystne działanie PEG 3350 w jawnej HE z powodu marskości wątroby, jednak jego skuteczność w ACLF pozostaje do zbadania. Podobnie jak laktuloza, glikol polietylenowy nie wchłania się z jelita, ale dodatkowo nie zawiera niewchłoniętych węglowodanów, co pomaga obniżyć pH stolca i zwiększyć ilość wody traconej z kałem. Ponadto szybkość wydalania amoniaku z kałem jest zwiększona w przypadku PEG w porównaniu z laktulozą. W tym badaniu proponujemy ocenę profilu skuteczności i bezpieczeństwa PEG3350 plus laktulozy w porównaniu z samą laktulozą w leczeniu ACLF. Podstawowym zrozumieniem wymaganym przy stosowaniu PEG jest rozważenie, że wywiera on znaczący efekt oczyszczający, a zatem może prowadzić do odwodnienia, hipowolemii, dyselektrolemii, a nawet nieprawidłowości gazometrii. Jest to również najczęściej stosowany środek preparatywny u pacjentów poddawanych kolonoskopii, a zatem jest szeroko stosowany w populacji ludzkiej na całym świecie. Preparaty PEG są łatwo dostępne i niedrogie. Inną potencjalną korzyścią z zastosowania PEG w OHE jest to, że może to skutkować skróceniem czasu hospitalizacji, w zależności od przyczyn HE. Przyspieszając leczenie encefalopatii wątrobowej, PEG może pomóc pacjentom w szybszym powrocie do normalnego życia i zmniejszyć bezpośrednie i pośrednie koszty choroby spowodowanej encefalopatią wątrobową. PEG, który skuteczniej i szybciej usuwa obniżony poziom świadomości w ciągu pierwszych 24 godzin, może również pomóc lekarzom szybciej i dokładniej zidentyfikować inne przyczyny zmienionego stanu psychicznego.

Niektóre z badań porównujących skuteczność PEG w leczeniu HE to:

Wnioski z próby autora. Rahimi i wsp., (n = 50) „Laktuloza vs roztwór elektrolitu glikolu polietylenowego 3350 do leczenia jawnej encefalopatii wątrobowej. Randomizowane badanie kliniczne HELP” „PEG doprowadził do szybszego ustąpienia HE niż standardowa terapia”.

Naderian i wsp., (n=40) „Glikol polietylenowy i laktuloza kontra sama laktuloza w leczeniu encefalopatii wątrobowej u pacjentów z marskością wątroby: randomizowana, kontrolowana próba równoważności” „Zastosowanie PEG wraz z laktulozą w porównaniu z samą laktulozą jest bardziej skuteczny w leczeniu encefalopatii wątrobowej u pacjentów z marskością wątroby”.

Pacjenci i metody:

Projekt badania: prospektywne interwencyjne badanie kohortowe z użyciem leku PEG3350 + laktuloza w porównaniu z samą laktulozą.

Przydział: randomizowany Model interwencji: przydział równoległy Maskowanie: brak, otwarta próba Główny cel: leczenie. Otoczenie: Szpital akademicki - PIG (Chandigarh, Indie). Pacjenci spełniający kryteria kwalifikacyjne zostaną poproszeni o świadomą pisemną zgodę.