PEG3350 in ACLF con encefalopatia epatica

Efficacia terapeutica del PEG3350 orale più lattulosio rispetto al solo lattulosio nei pazienti con insufficienza epatica acuta o cronica con encefalopatia epatica conclamata: uno studio controllato randomizzato prospettico in singolo cieco

INTRODUZIONE:

L'encefalopatia epatica (HE) si riferisce alla sindrome osservata in pazienti con cirrosi che presentano manifestazioni cliniche di disfunzione cognitiva da lieve a grave (anomalie neuropsichiatriche) caratterizzata da alterazioni del ritmo del sonno, improvvisi cambiamenti comportamentali e cambiamenti di personalità insieme a cognizione alterata o coma. La fisiopatologia di base coinvolta nello sviluppo di anomalie neuropsichiatriche potenzialmente reversibili associate all'HE non è chiaramente compresa, ma la generazione di ammoniaca da parte del microbiota intestinale è considerata un fattore che contribuisce in modo significativo. HE è classificato in encefalopatia epatica conclamata (OHE) e encefalopatia epatica minima (MHE). Precedenti studi hanno riportato l'incidenza di OHE e MHE rispettivamente del 30-45% e del 60-80% nei pazienti affetti da cirrosi.

Nel presente studio, proponiamo di valutare l'efficacia di una terapia di riduzione dell'ammoniaca utilizzando PEG 3350 in pazienti con insufficienza epatica acuta su cronica (ACLF).

Encefalopatia epatica nell'insufficienza epatica acuta o cronica (ACLF) La sindrome dell'insufficienza epatica acuta o cronica è un'entità clinica recentemente descritta. Il criterio che definisce l'insufficienza epatica acuta su cronica (ACLF) prende in considerazione l'esistenza di encefalopatia epatica (HE) entro 4 settimane. In Asia è stata suggerita la seguente definizione: "insulto epatico acuto che si manifesta con ittero (livello di bilirubina sierica ≥5 mg/dl) e coagulopatia (rapporto normalizzato internazionale ≥1,5), complicato entro 4 settimane da ascite e/o encefalopatia in un paziente con malattia epatica cronica precedentemente diagnosticata o non diagnosticata". In Occidente, gli esperti hanno proposto di definire l'ACLF come "un deterioramento acuto della funzionalità epatica nei pazienti con cirrosi che è solitamente associato a un evento precipitante e provoca il fallimento di uno o più organi e un'elevata mortalità a breve termine". Questa definizione si basa sullo studio della European Association for the Study of the Liver (EASL)-Chronic Liver Failure (CLIF) Consortium Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis (CANONIC)" che ha stabilito i criteri diagnostici per l'ACLF nei pazienti ospedalizzati che hanno avuto uno scompenso acuto (AD) di cirrosi. Nell'ACLF, iperammoniemia, stato infiammatorio sistemico mediato da varie citochine che include sepsi/SIRS, traslocazione batterica, insulino-resistenza con conseguente iperglicemia e danno indotto da ossidanti, oltre alla modulazione da parte dell'alterazione del gene della glutaminasi insieme ad alterazioni dell'emodinamica cerebrale sembrano essere fattori cruciali nella la patogenesi dell'encefalopatia. Vari studi hanno esplorato il potenziale di infezioni batteriche, iponatriemia, assunzione di alcol e fattori responsabili dell'infiammazione sistemica nell'HE. La HE viene diagnosticata dopo aver escluso altre cause di alterazione cognitiva come condizioni metaboliche, neurologiche e psichiatriche. Le caratteristiche cliniche dell'HE nei pazienti con ACLF sono molto simili a quelle dell'HE nell'insufficienza epatica acuta (ALF). La chiara correlazione tra livelli sierici di ammoniaca, infiammazione sistemica ed esito di HE nei pazienti con ACLF non è ben compresa .

I fattori precipitanti, HE, come costipazione, iponatriemia, infezioni ecc. devono essere prontamente identificati e affrontati in modo appropriato. Attualmente l'approccio della medicina basata sull'evidenza per la gestione dell'HE è limitato all'evacuazione precoce dell'intestino e alla somministrazione di antibiotici non assorbibili come la rifaximina. Antibiotici, prebiotici, trattamento del diabete e altri trattamenti di supporto riducono l'infiammazione sistemica.

La maggior parte dei regimi terapeutici nel trattamento dell'encefalopatia epatica è diretta alla riduzione della generazione di prodotti azotati, per i quali l'intestino è il principale sito di generazione e l'organo di accumulo delle tossine azotate, in particolare l'ammoniaca, nei pazienti con insufficienza epatica e shunt portosistemico. Encefalopatia epatica Il lattulosio (beta-1,4-galattosido-fruttosio) è stato utilizzato nella pratica per la gestione dell'HE a causa dei suoi effetti di riduzione dell'ammoniaca. Il meccanismo con cui agisce il lattulosio rimane ancora controverso e si ipotizza che avvenga seguendo i metodi, in primo luogo il metabolismo del lattulosio da parte dei batteri intestinali rilascia acidi organici che svolgono un ruolo vitale nell'intrappolare gli ioni di ammonio, il secondo è l'eliminazione degli organismi che generano ammoniaca e il terzo è mediante sostituzione di organismi aminogenici con ureasi privi di batteri acidofili . È stato anche considerato il ruolo dell'inibizione della glutammina seguita dalla diminuzione della genesi dell'ammoniaca. La gestione e il trattamento dei pazienti con OHE si concentra principalmente sull'eliminazione dei fattori precipitanti sottostanti, sui supporti nutrizionali e sulla riduzione dell'ammoniemia. Il lattulosio e la rifaximina sono i farmaci più utilizzati per ridurre la generazione di ammoniaca; tuttavia, il loro esatto meccanismo d'azione non è ancora ben compreso.

RASSEGNA DELLA LETTERATURA:

Ruolo proposto del PEG 3350 nella HE Prima dell'uso routinario dei disaccaridi non assorbibili, nella gestione dell'encefalopatia epatica venivano usati semplici lassativi assumendo gli effetti benefici dell'evacuazione intestinale nella risoluzione dei disturbi neurocognitivi nelle malattie del fegato. Con questo principio, sono stati condotti studi per valutare i benefici clinici della soluzione PEG, che è un lassativo comunemente usato e viene utilizzato di routine nella preparazione dell'intestino per la colonscopia. Attualmente ci sono dati significativi che mostrano gli effetti benefici del PEG 3350 nell'HE conclamato a causa della cirrosi sottostante, tuttavia la sua efficacia nell'ACLF resta da esaminare. Simile al lattulosio, il polietilenglicole non viene assorbito dall'intestino ma in aggiunta manca anche del carico di carboidrati non assorbiti che aiuta ad abbassare il pH delle feci e ad aumentare la quantità di acqua persa dalle feci. Inoltre, il tasso di escrezione di ammoniaca attraverso le feci è migliorato con il PEG rispetto al lattulosio. In questo studio, proponiamo di valutare l'efficacia e il profilo di sicurezza di PEG3350 più lattulosio rispetto al solo lattulosio per il trattamento dell'ACLF. Una comprensione essenziale richiesta con l'uso del PEG è considerare che esercita un significativo effetto catartico e quindi può progredire verso la disidratazione, l'ipovolemia, la diselettrolemia e persino le anomalie dei gas nel sangue. È anche l'agente preparatorio maggiormente utilizzato nei pazienti sottoposti a colonscopia ed è quindi ampiamente utilizzato nella popolazione umana di tutto il mondo. I preparati PEG sono facilmente disponibili e sono convenienti. Un altro potenziale vantaggio dell'utilizzo del PEG per OHE è che può comportare una diminuzione della durata del ricovero, a seconda delle cause dell'HE. Accelerando il trattamento dell'encefalopatia epatica, il PEG può aiutare i pazienti a tornare alla vita normale più rapidamente e ridurre il costo diretto e indiretto della malattia causata dall'encefalopatia epatica. Il PEG, che risolve il livello di coscienza ridotto in modo più efficace e più rapido nelle prime 24 ore, può anche aiutare i medici a identificare le altre cause dello stato mentale alterato in modo più rapido e accurato.

Alcuni degli studi che hanno confrontato l'efficacia del PEG nella gestione dell'HE sono:

Conclusione del processo d'autore. Rahimi et al., (n = 50) "Soluzione di lattulosio vs polietilenglicole 3350-elettrolita per il trattamento dell'encefalopatia epatica conclamata La sperimentazione clinica randomizzata HELP" "Il PEG ha portato a una risoluzione HE più rapida rispetto alla terapia standard".

Naderian et al., (n = 40) "Polyethylene Glycol and Lactulose versus Lactulose Alone in the Treatment of Hepatic Encephalopathy in Patients with Cirrhosis: A Non-Inferiority Randomized Controled Trial" "L'uso del PEG insieme al lattulosio rispetto al solo lattulosio è più efficace nel trattamento dell'encefalopatia epatica nei pazienti con cirrosi".

Pazienti e metodi:

Disegno dello studio: uno studio prospettico di coorte interventistico che utilizza il farmaco PEG3350 + lattulosio rispetto al solo lattulosio.

Assegnazione: randomizzato Modello di intervento: assegnazione parallela Mascheramento: nessuno, etichetta aperta Scopo primario: trattamento. Ambiente: Ospedale accademico - IGP (Chandigarh, India). I pazienti che soddisfano i criteri di ammissibilità saranno contattati per il consenso scritto informato.