PEG3350 in ACLF met hepatische encefalopathie

Therapeutische werkzaamheid van orale PEG3350 plus lactulose versus lactulose alleen bij patiënten met acuut of chronisch leverfalen met openlijke hepatische encefalopathie: een enkelblinde prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde studie

INVOERING:

Hepatische encefalopathie (HE) verwijst naar het syndroom dat wordt waargenomen bij patiënten met cirrose die klinische manifestaties vertonen van milde tot ernstige cognitieve disfunctie (neuropsychiatrische afwijkingen), gekenmerkt door veranderingen in het slaappatroon, plotselinge gedragsveranderingen en persoonlijkheidsveranderingen samen met veranderde cognitie of coma. De fundamentele pathofysiologie die betrokken is bij de ontwikkeling van mogelijk reversibele neuropsychiatrische afwijkingen geassocieerd met HE wordt niet duidelijk begrepen, maar de vorming van ammoniak door de darmmicrobiota wordt beschouwd als een belangrijke bijdragende factor. HIJ is onderverdeeld in openlijke hepatische encefalopathie (OHE) en minimale hepatische encefalopathie (MHE). Eerdere studies hebben gemeld dat de incidentie van OHE en MHE respectievelijk 30-45% en 60-80% is bij patiënten die lijden aan cirrose.

In de huidige studie stellen we voor om de werkzaamheid te beoordelen van een ammoniakreducerende therapie met behulp van PEG 3350 bij patiënten met acuut of chronisch leverfalen (ACLF).

Hepatische encefalopathie bij acuut of chronisch leverfalen (ACLF) Het syndroom van acuut of chronisch leverfalen is een recent beschreven klinische entiteit. Het bepalende criterium voor acuut-op-chronisch leverfalen (ACLF) houdt rekening met het bestaan ​​van hepatische encefalopathie (HE) binnen 4 weken. In Azië is de volgende definitie voorgesteld: "acute leverbeschadiging die zich manifesteert als geelzucht (serumbilirubinespiegel ≥5 mg/dl) en coagulopathie (internationale genormaliseerde ratio ≥1,5), gecompliceerd binnen 4 weken door ascites en/of encefalopathie bij een patiënt met eerder gediagnosticeerde of niet-gediagnosticeerde chronische leverziekte". In het Westen stelden experts voor om ACLF te definiëren als "een acute verslechtering van de leverfunctie bij patiënten met cirrose die gewoonlijk gepaard gaat met een versnellende gebeurtenis en resulteert in het falen van een of meer organen en een hoge mortaliteit op korte termijn". Deze definitie is gebaseerd op de studie van het European Association for the Study of the Liver (EASL)-Chronic Liver Failure (CLIF) Consortium Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis (CANONIC)", waarin diagnostische criteria voor ACLF bij gehospitaliseerde patiënten zijn vastgesteld die een acute decompensatie (AD) van cirrose had. Bij ACLF lijken hyperammoniëmie, systemische inflammatoire toestand gemedieerd door verschillende cytokines waaronder sepsis/SIRS, bacteriële translocatie, insulineresistentie resulterend in hyperglycemie en oxidant-geïnduceerde schade, daarnaast modulatie door glutaminase-genverandering samen met veranderingen in cerebrale hemodynamica cruciale factoren te zijn in de pathogenese van encefalopathie. Verschillende onderzoeken hebben het potentieel onderzocht van bacteriële infecties, hyponatriëmie, alcoholgebruik en factoren die verantwoordelijk zijn voor systemische ontsteking bij HE. HIJ wordt gediagnosticeerd na uitsluiting van andere oorzaken van veranderde cognitie, zoals metabole, neurologische en psychiatrische aandoeningen. Klinische kenmerken van HE bij ACLF-patiënten lijken sterk op die met HE bij acuut leverfalen (ALF). De duidelijke correlatie van serumammoniakspiegels, systemische ontsteking en uitkomst van HE bij ACLF-patiënten is niet goed begrepen.

Factoren die HIJ versnellen, zoals constipatie, hyponatriëmie, infecties enz., moeten onmiddellijk worden geïdentificeerd en op passende wijze worden aangepakt. Momenteel is de evidence-based medicine-benadering voor de behandeling van HE beperkt tot vroege darmevacuatie en toediening van niet-absorbeerbare antibiotica zoals rifaximine. Antibiotica, prebiotica, behandeling van diabetes en ander ondersteunend management verminderen de systemische ontsteking.

De meeste therapieregimes bij de behandeling van hepatische encefalopathie zijn gericht op het verminderen van de aanmaak van stikstofhoudende producten, waarbij de darm de belangrijkste aanmaakplaats en het orgaan van ophoping van stikstofhoudende toxines is, met name ammoniak bij patiënten met leverfalen en portosystemische shunting. Hepatische encefalopathie Lactulose (bèta-1,4-galactosido-fructose) wordt in de praktijk gebruikt voor de behandeling van HE vanwege de ammoniakverlagende effecten. Het mechanisme waardoor lactulose werkt, blijft nog steeds controversieel en wordt verondersteld te zijn door de volgende methoden: ten eerste is het metabolisme van lactulose door darmbacteriën die organische zuren vrijgeven die een vitale rol spelen bij het vangen van ammoniumionen, ten tweede door eliminatie van ammoniak-genererende organismen en ten derde door amminogene organismen vervangen door urease zonder acidofiele bacteriën. De rol van remming van glutamine gevolgd door verminderde ammoniakgenese is ook overwogen. Het beheer en de behandeling van patiënten met OHE is voornamelijk gericht op het elimineren van onderliggende precipiterende factoren, voedingsondersteuning en het verminderen van ammonemie. Lactulose en rifaximin zijn de meest gebruikte medicijnen om de vorming van ammoniak te verminderen; hun exacte werkingsmechanisme is echter nog steeds niet goed begrepen.

LITERATUUROVERZICHT:

Voorgestelde rol van PEG 3350 bij HE Vóór het routinematige gebruik van niet-absorbeerbare disacchariden, werden eenvoudige laxeermiddelen gebruikt bij de behandeling van hepatische encefalopathie, uitgaande van de gunstige effecten van darmlediging bij het oplossen van neurocognitieve stoornissen bij leverziekten. Met dit principe zijn er onderzoeken gedaan naar de klinische voordelen van PEG-oplossing, een veelgebruikt laxeermiddel dat routinematig wordt gebruikt bij de voorbereiding van de darmen voor colonoscopie. Momenteel zijn er significante gegevens die de gunstige effecten van PEG 3350 bij openlijke HE aantonen als gevolg van onderliggende cirrose, maar de werkzaamheid ervan bij ACLF moet nog worden onderzocht. Net als lactulose wordt polyethyleenglycol niet geabsorbeerd uit de darm, maar daarnaast mist het ook de niet-geabsorbeerde koolhydraatbelasting die helpt bij het verlagen van de pH van de ontlasting en het verhogen van de hoeveelheid water die verloren gaat via de ontlasting. Bovendien is de snelheid van ammoniakuitscheiding via feces verbeterd met PEG in vergelijking met lactulose. In deze studie stellen we voor om het werkzaamheids- en veiligheidsprofiel van PEG3350 plus lactulose versus lactulose alleen te evalueren voor de behandeling van ACLF. Een essentieel begrip dat vereist is bij het gebruik van PEG, is te bedenken dat het een significant louterend effect heeft en dus kan leiden tot uitdroging, hypovolemie, dysselectrolemie en zelfs bloedgasafwijkingen. Het is ook het meest prominent gebruikte preparatieve middel bij patiënten die colonoscopie ondergaan, en wordt daarom wereldwijd veel gebruikt in de menselijke populatie. PEG-preparaten zijn gemakkelijk verkrijgbaar en kostenbesparend. Een ander potentieel voordeel van het gebruik van PEG voor OHE is dat het kan resulteren in een verkorting van de duur van de ziekenhuisopname, afhankelijk van de oorzaken van de HE. Door de behandeling van hepatische encefalopathie te versnellen, kan PEG patiënten helpen sneller terug te keren naar het normale leven en de directe en indirecte kosten van ziekte veroorzaakt door hepatische encefalopathie verlagen. PEG, dat een verminderd bewustzijnsniveau effectiever en sneller oplost in de eerste 24 uur, kan artsen ook helpen om de andere oorzaken van een veranderde mentale toestand sneller en nauwkeuriger te identificeren.

Enkele van de onderzoeken die de werkzaamheid van PEG bij de behandeling van HE hebben vergeleken, zijn:

Auteur Trial Conclusie. Rahimi et al., (n=50) "Lactulose versus polyethyleenglycol 3350-elektrolytoplossing voor de behandeling van openlijke hepatische encefalopathie. De HELP gerandomiseerde klinische studie" "PEG leidde tot snellere HE-resolutie dan standaardtherapie".

Naderian et al., (n=40) "Polyethyleenglycol en lactulose versus lactulose alleen bij de behandeling van hepatische encefalopathie bij patiënten met cirrose: een non-inferioriteit gerandomiseerde gecontroleerde studie" "Het gebruik van PEG samen met lactulose in vergelijking met lactulose alleen is effectiever bij de behandeling van hepatische encefalopathie bij patiënten met cirrose".

Patienten en methodes:

Studieopzet: een prospectieve interventionele cohortstudie met het medicijn PEG3350 + lactulose versus lactulose alleen.

Allocatie: gerandomiseerd Interventiemodel: parallelle opdracht Maskering: geen, open label Primair doel: behandeling. Omgeving: Academisch ziekenhuis - PGI (Chandigarh, India). Patiënten die aan de geschiktheidscriteria voldoen, zullen worden benaderd voor geïnformeerde schriftelijke toestemming.