당뇨병이 있는 Covid-19 입원 환자의 Baricitinib

코로나바이러스 질병 2019(COVID-19)는 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)에 의해 발생하며, 2019년 12월 중국 후베이성 ​​우한시에서 호흡기 질환이 발병했을 때 처음 확인되었습니다. 3월 11일 WHO는 COVID-19에 대해 세계적인 팬데믹을 선언했습니다. COVID-19 상황은 사례 수와 사망자가 증가하면서 빠르게 싹트고 있습니다. 지금까지(2021년 6월 29일) 전 세계적으로 1억 8,220만 건의 사례가 발견되었으며 395만 명이 사망했습니다. . 높은 감염률과 치사율은 입원 환자를 위한 안전하고 효과적인 치료 프로토콜을 찾기 위한 지속적인 연구를 보증합니다. 현재까지 COVID 폐렴 치료에 사용되는 가장 유망한 약물 중 일부는 전신 코르티코스테로이드, 렘데시비르 및 바리시티닙입니다. 렘데시비르의 첫 번째 무작위 임상시험은 사망률의 절대적인 감소를 보이지 않았습니다. 그 후, ATCC-1 시험은 결정적으로 이점을 입증했습니다. 중등도의 COVID-19와 관련된 세 번째 공개 라벨 시험은 전체 사망률이 낮았으며(<2%) 더 이상의 통찰력을 제공하지 않았습니다. 마지막으로, 5451명의 환자를 대상으로 한 현재까지 가장 큰 렘데시비르 임상시험인 SOLIDARITY 임상시험(WHO Solidarity Trial Consortium, 2021)의 데이터는 렘데시비르 단독 요법에서 유의미한 사망률 감소를 보이지 않았습니다(rate ratio 0.95, 95% CI 0.81-1.11). 또는 사용 가능한 모든 시험에 대한 내장된 메타 분석(비율 비율 0.91, 95% CI 0.79-1.05). remdesivir가 유망한 임상적 이점을 보여주었지만, ATCC-1 시험에서 높은 사망률은 원하는 것을 달성하기 위해 remdesivir와 결합된 면역 조절제를 사용하여 강조되었습니다. 결과 . 렘데시비르와 덱사메타손 병용 요법을 받은 환자의 사망률이 감소하는 경향이 있었습니다. 이 관찰은 항바이러스제와 항염증제의 조합이 COVID-19의 결과를 개선할 수 있다는 가설을 뒷받침합니다.

바리시티닙은 야누스 키나아제(JAKs) 1 및 3의 억제제로, JAK 2에 부분적으로 선택성이 있습니다. 바리시티닙은 COVID-19 환자에서 더 심각한 폐질환 및 ARDS로 진행하는 데 병리학적으로 중요할 수 있는 염증 유발 신호를 억제합니다. 지금까지 dexamethasone과 baricitinib은 유일한 두 가지 항염증 치료 옵션입니다. 이들은 병원에서 COVID-19에 걸린 성인을 치료하는 대규모 무작위 임상 시험에서 효과적인 것으로 나타났습니다. 그러나 ACTT-2 및 RECOVERY 연구에서 수집된 연구 모집단, 사망률 및 종점 데이터의 차이로 인해 다른 환자 모집단에서 중재의 가치에 대한 확고한 결론을 도출하기가 어렵습니다. 보충 산소가 필요한 COVID-19 폐렴 환자를 치료하기 위한 바리시티닙과 덱사메타손의 비교는 현재 임상 연구에서 매력적인 주제이며 New England Journal of Medicine의 사설에서 언급되었습니다.

ACTT-2는 바리시티닙 + 렘데시비르가 렘데시비르 단독보다 COVID-19 환자, 특히 고유량 산소 또는 비침습적 환기를 받는 환자의 회복 시간을 줄이고 임상 상태의 개선을 가속화하는 데 우월한 것으로 나타났습니다. 이 조합은 심각한 감염과 같은 심각한 부작용이 적었습니다. 바리시티닙은 순서 척도가 5와 6인 환자에서 가장 효과적이었으며, 주로 침습적 기계 환기 없이 산소 지원을 받는 환자에서 COVID-19 폐렴에 대한 치료 무기를 확장할 수 있었습니다. 바리시티닙을 선호하는 증거가 나타나고 있습니다. 총 1,190명의 환자를 대상으로 한 5건의 연구에 대한 최근의 메타 분석 및 체계적 검토에서 JAK 억제제 사용이 사망 위험 감소와 유의미한 관련이 있는 것으로 나타났습니다(OR=0.51; 95% CI, 0.28~0.93; P = 0.02; I2: 7.8%, P = 0.354) 및 임상적 개선(OR=1.76; 95% CI, 1.05~2.95; P = 0.032; I2: 26.4%, P = 0.253) . 룩솔리티닙(N = 3) 또는 바리시티닙(N = 8)으로 치료받은 2,367명의 피험자가 참여한 6개의 코호트 연구와 5개의 임상 시험에 대한 또 다른 체계적 검토에서는 JAK 억제제가 COVID-19 환자의 사망 위험을 줄이는 데 잠재적인 역할을 한다는 것을 발견했습니다. JAK 억제제 사용은 침습적 기계 환기 사용을 감소시켰고(RR = 0.63; 95% CI, 0.47~0.84; P = 0.002) ICU 입원률에 경계선 영향을 미쳤습니다(RR = 0.24; 95% CI, 0.06~0.02; P = 0.05) 및 ARDS(RR = 0.50; 95% CI, 0.19~1.33; P = 0.16). 두 약물의 상대 사망 위험도는 0.42였습니다. 95% CI, 0.30~0.59; P < 0.001, 룩솔리티닙의 경우, RR = 0.33; 95% CI, 0.13~0.88; P = 0.03) 및 바리시티닙의 경우 RR = 0.44; 95% CI, 0.31~0.63; P < 0.001). 최근 브라질 연구에서는 토파시티닙이 Covid-19 폐렴으로 입원한 환자에서 위약보다 사망 또는 호흡 부전 위험이 낮다는 것을 발견했습니다.

덱사메타손은 산소 보충과 기계적 환기가 필요한 환자의 사망률을 줄여 생명을 구하는 것으로 확립되었습니다. 덱사메타손은 옥스퍼드 대학이 후원하는 COVID-19 요법의 무작위 평가에 대한 글로벌 연구(RECOVERY)에서 평가되었습니다. 연구 결과 덱사메타손을 투여받은 환자는 일반 치료를 받은 환자보다 사망률이 낮은 것으로 나타났다. 그러나 본 연구에서는 서수 계층화를 사용하지 않았다. 덱사메타손의 사망률 이점은 침습적 기계 환기를 받는 환자에서 더 컸습니다. (서수 척도를 7로 가정). 그럼에도 불구하고 산소 지원 수준에 대한 표시는 제공되지 않았습니다. 따라서 덱사메타손이 저유량 산소를 공급받은 환자(순수 척도 5) 또는 고유량 산소를 공급받은 환자(순수 척도 6)에서 효과적인지는 알 수 없습니다.

현재까지 ACTT-4는 유사한 모집단에서 이 두 약물을 비교한 유일한 일대일 연구입니다. 이 연구의 예비 보고서는 모호합니다. 두 그룹 간에 효능이나 부작용의 차이는 발견되지 않았습니다. 어떤 약물도 서로 우월하거나 열등한 것으로 밝혀지지 않았습니다.

Dexamethasone은 특히 당뇨병 환자의 고혈당 수치와 관련이 있으며 종종 통제 불능 상태가 됩니다. 입원 환자에 대한 최근의 후향적 분석은 "당뇨병"이 COVID-19 이환율과 사망률의 위험을 증가시킨다는 것을 강력하게 시사했습니다. 또 다른 연구에서는 당뇨병 진단 없이 혈당 수치가 상승한 COVID-19 환자가 사망 위험이 높고 심각한 합병증의 위험이 증가할 수 있음을 발견했습니다. 최근 당뇨병성 COVID-19에서 모균증의 급증은 이 환자 집단에서 고용량 스테로이드를 사용한 결과로 추정됩니다.

당뇨병 환자는 종종 다른 동반 질환을 동반하며 이미 면역이 억제되어 있습니다. 고용량 스테로이드는 이 환자군에서 조절되지 않는 혈당으로 추가적인 면역억제를 유발하여 더 나쁜 결과를 초래합니다. Baricitinib은 당뇨병 환자에서 dexamethasone에 대한 합리적인 대안이 될 수 있습니다. 이 약물은 당뇨병이 심하게 조절되지 않는 COVID-19 환자에게 이미 권장되었습니다. 현재 연구는 당뇨병 인구에서 dexamethasone + remdesivir 및 baricitinib + remdesivir로 치료받은 환자 간의 결과를 비교하는 것을 목표로 합니다. 이 연구는 임상의가 당뇨병이 공존하는 COVID-19 환자를 치료하기 위한 약물을 선택할 때 근거를 맥락화하고 건전한 의학을 실천하는 데 도움이 될 것입니다.

연구 질문:

COVID-19로 입원한 당뇨병 환자에서 바리시티닙 + 렘데시비르가 덱사메타손 + 렘데시비르만큼 효과적입니까?

가설:

COVID-19로 입원한 당뇨병 환자에게 Baricitinib + remdesivir는 dexamethasone + remdesivir보다 덜 효과적이지 않습니다.

연구 설계:

오픈 라벨, 다기관 무작위 통제 비열등성 시험. 무작위 배정: 1:1(동전 던지기). 비열등 마진: M1=1.0309, M2=1.0153.

평가 절차:

• 피험자는 입원하는 동안 매일 평가됩니다.
• 퇴원 대상자 15일, 29일(직접방문, 불가시 전화접수) 이학적 및 생화학적 검사 22일차(전화접수) 임상자료만
• 모든 환자 관련 데이터는 웹 기반의 구조화된 형태로 즉시 업데이트됩니다.

평가 도구

• 객관적인

  1. 8점 서수 척도 활동 및 새롭거나 증가된 산소 사용 없음.
  2. 국가 조기 경보 점수 2(NEWS 2, 표 2)
• 실혐실:

CBC, HbA1c, 공복 혈당, CRP, 혈청 페리틴, LDH, D-dimer, 혈청 크레아티닌, SGPT, SGOT, PT/APTT, 혈청 프로칼시토닌, 혈청 전해질, 혈청 피브리노겐, IL-6 수준, 혈액 및 객담 배양 및 민감도 , 이미징.

평가 빈도

• 임상: 입원 중 매일, 퇴원 후 15일, 22일, 29일.

• 생화학:

  • CRP: 무작위화의 첫 번째 48시간 동안 24시간마다, 그 다음 3, 5, 8, 11, 15 및 29일에.
  • CBC, 혈청 페리틴, LDH, D-dimer, 혈청 크레아티닌, SGPT, SGOT, 무작위화 및 3일, 5일, 8일, 11일, 15일 및 29일에 공복 혈당.
  • HbA1c, PT/APTT, 혈청 프로칼시토닌, 총 혈청 빌리루빈, 무작위화 당일 관련.
  • 혈청 섬유소원 수준, 혈청 IL-6 수준, 관련 혈청 전해질.

• 미생물 테스트:

  o 관련된 혈액 및 객담 배양 및 민감도

• 이미징:

  • 무작위화 당일 및 관련성 있는 CXR.
  • 관련 HRCT.