Baricitinib en pacientes hospitalizados por Covid-19 con diabetes mellitus

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), que se identificó por primera vez durante un brote de una enfermedad respiratoria en la ciudad de Wuhan de la provincia de Hubei, China, en diciembre de 2019. El 11 de marzo, la OMS declaró al COVID-19 una pandemia mundial. La situación de COVID-19 está brotando rápidamente con un aumento en el número de casos y muertes. Hasta el momento (29 de junio de 2021), se han detectado 182,2 millones de casos, con 3,95 millones de muertes en todo el mundo. . Las altas tasas de infección y letalidad justifican una investigación continua para encontrar protocolos de tratamiento seguros y efectivos para pacientes hospitalizados. Hasta la fecha, algunos de los medicamentos más prometedores utilizados para tratar la neumonía por COVID son los corticosteroides sistémicos, remdesivir y baricitinib. El primer ensayo clínico aleatorizado de remdesivir no mostró una disminución absoluta de la mortalidad. Posteriormente, el ensayo ATCC-1 demostró de manera concluyente un beneficio. Un tercer ensayo abierto que involucró a COVID-19 con gravedad moderada tuvo una mortalidad general baja (<2 %) y no proporcionó más información. Finalmente, los datos del ensayo SOLIDARITY, el ensayo de remdesivir más grande hasta la fecha con 5451 pacientes (Consorcio de ensayo solidario de la OMS, 2021), no mostraron una disminución significativa en la mortalidad con remdesivir solo (cociente de tasas 0,95, IC del 95 % 0,81-1,11) o su metanálisis integrado de todos los ensayos disponibles (cociente de tasas 0,91, IC del 95 %: 0,79-1,05). Aunque remdesivir mostró un beneficio clínico prometedor, la alta mortalidad en el ensayo ATCC-1 resaltó el uso de un inmunomodulador combinado con remdesivir para lograr el efecto deseado. resultado . Hubo una tendencia hacia la reducción de la mortalidad en los pacientes que recibieron la combinación de remdesivir y dexametasona. Esta observación apoya la hipótesis de que la combinación de agentes antivirales y antiinflamatorios podría mejorar los resultados de COVID-19.

Baricitinib es un inhibidor de Janus quinasa (JAK) 1 y 3, con selectividad parcial a JAK 2. Baricitinib suprime las señales proinflamatorias que pueden ser patogenéticamente importantes en la progresión a una enfermedad pulmonar más grave y SDRA en pacientes con COVID-19. Hasta el momento, la dexametasona y el baricitinib son las dos únicas opciones de tratamiento antiinflamatorio; estos han demostrado ser efectivos en grandes ensayos clínicos aleatorios en el tratamiento de adultos con COVID-19 en hospitales. Sin embargo, las diferencias en las poblaciones de estudio, las tasas de mortalidad y los datos finales recopilados en los estudios ACTT-2 y RECOVERY dificultan sacar conclusiones firmes sobre el valor de las intervenciones en diferentes poblaciones de pacientes. Una comparación entre baricitinib y dexametasona para el tratamiento de pacientes con neumonía por COVID-19 que requieren oxígeno suplementario es ahora un tema fascinante para la investigación clínica, mencionado en un editorial del New England Journal of Medicine.

ACTT-2 mostró que baricitinib más remdesivir fue superior a remdesivir solo para reducir el tiempo de recuperación y acelerar la mejora del estado clínico entre los pacientes con COVID-19, especialmente entre los que recibieron oxígeno de alto flujo o ventilación no invasiva. La combinación se asoció con menos eventos adversos graves, como infecciones graves. Baricitinib fue más efectivo en pacientes con una escala ordinal de 5 y 6, lo que permitió la expansión del armamento terapéutico contra la neumonía por COVID-19, principalmente en pacientes que recibieron soporte de oxígeno sin ventilación mecánica invasiva. Está surgiendo evidencia a favor de baricitinib; un metanálisis reciente y una revisión sistemática de cinco estudios con un total de 1190 pacientes mostraron que el uso de inhibidores de JAK se asoció significativamente con un riesgo reducido de mortalidad (OR = 0,51; IC del 95%, 0,28 a 0,93; P = 0,02; I2: 7,8%, P = 0,354) y mejoría clínica (OR=1,76; IC del 95 %, 1,05 a 2,95; P = 0,032; I2: 26,4%, p = 0,253). Otra revisión sistemática de 6 estudios de cohortes y 5 ensayos clínicos en los que participaron 2367 sujetos tratados con ruxolitinib (N = 3) o baricitinib (N = 8) encontró un papel potencial de los inhibidores de JAK en la reducción del riesgo de muerte en personas con COVID-19. El uso de inhibidores de JAK disminuyó el uso de ventilación mecánica invasiva (RR = 0,63; IC del 95 %, 0,47 a 0,84; P = 0,002) y tuvo un impacto límite en las tasas de ingreso en la UCI (RR = 0,24; IC del 95 %, 0,06 a 0,02; P = 0,05) y ARDS (RR = 0,50; IC del 95 %, 0,19 a 1,33; P = 0,16). Los riesgos relativos de muerte para ambos fármacos fueron 0,42; IC del 95%, 0,30 a 0,59; P < 0,001, para ruxolitinib, RR = 0,33; IC del 95%, 0,13 a 0,88; P = 0,03) y para baricitinib RR = 0,44; IC del 95%, 0,31 a 0,63; p < 0,001). Un estudio brasileño reciente encontró que tofacitinib resultó en un menor riesgo de muerte o insuficiencia respiratoria que el placebo en pacientes hospitalizados con neumonía por Covid-19.

Se ha establecido que la dexametasona salva vidas al reducir la mortalidad en pacientes que necesitan oxígeno suplementario y ventilación mecánica. La dexametasona se evaluó en el Estudio global patrocinado por la Universidad de Oxford sobre la evaluación aleatoria de la terapia COVID-19 (RECOVERY). Los resultados del estudio mostraron que los pacientes que recibieron dexametasona tuvieron una tasa de mortalidad más baja que los pacientes que recibieron el tratamiento habitual. Sin embargo, en este estudio no se utilizó estratificación ordinal. El beneficio de mortalidad de la dexametasona fue mayor en pacientes que recibieron ventilación mecánica invasiva. (se supone una escala ordinal de 7). Sin embargo, no se dio ninguna indicación del nivel de soporte de oxígeno; por lo tanto, se desconoce si la dexametasona fue efectiva en pacientes que recibieron oxígeno de flujo bajo (escala ordinal 5) o en pacientes que recibieron oxígeno de flujo alto (escala ordinal 6).

Hasta la fecha, ACTT-4 es el único estudio directo que compara estos dos fármacos en una población similar. El informe preliminar de este estudio es equívoco. No se encontraron diferencias en la eficacia o reacciones adversas entre los dos grupos; no se encontró que ningún fármaco fuera superior o inferior entre sí.

La dexametasona se asocia con niveles altos de glucosa en sangre, especialmente en pacientes con diabetes, y con frecuencia se sale de control. Los análisis retrospectivos recientes de pacientes hospitalizados han sugerido fuertemente que la "diabetes" aumenta el riesgo de morbilidad y mortalidad por COVID-19. Otro estudio encontró que los pacientes con COVID-19 que tienen niveles elevados de glucosa en sangre sin un diagnóstico previo de diabetes pueden tener un alto riesgo de muerte y un mayor riesgo de complicaciones graves. Se supone que el reciente aumento de mucormicosis en diabéticos con COVID-19 es una consecuencia del uso de altas dosis de esteroides en esta población de pacientes.

Los pacientes diabéticos a menudo tienen otras comorbilidades concomitantes y ya están inmunodeprimidos. Las dosis altas de esteroides conducen a una inmunosupresión adicional con glucosa en sangre descontrolada en este grupo de pacientes, lo que conduce a un peor resultado. Baricitinib puede ser una alternativa razonable a la dexametasona en pacientes diabéticos. Este medicamento ya se ha recomendado para pacientes con COVID-19 con diabetes muy descontrolada. El presente estudio tiene como objetivo comparar el resultado entre pacientes tratados con dexametasona más remdesivir y baricitinib más remdesivir en la población diabética. Este estudio ayudará a los médicos a contextualizar la evidencia y practicar una medicina sensata al seleccionar medicamentos para tratar a pacientes con COVID-19 con diabetes mellitus coexistente.

Pregunta de investigación:

¿Es baricitinib más remdesivir tan efectivo como dexametasona más remdesivir en pacientes diabéticos hospitalizados con COVID-19?

Hipótesis:

Baricitinib más remdesivir no es menos efectivo que dexametasona más remdesivir en pacientes diabéticos hospitalizados con COVID-19.

Diseño del estudio:

Ensayo abierto, multicéntrico, aleatorizado, controlado, de no inferioridad. Aleatorización: 1:1 (lanzando una moneda). Margen de no inferioridad: M1=1.0309, M2=1,0153.

Procedimiento de evaluación:

• Los sujetos serán evaluados diariamente mientras estén hospitalizados.
• Para sujetos dados de alta Día 15 y 29 (presencial; si no es posible, telefónica) Exploración física y bioquímica Día 22 (telefónica) Solo datos clínicos
• Todos los datos relacionados con el paciente se actualizarán instantáneamente en un formulario estructurado basado en la web.

Herramientas de evaluación

• Clínico

  1. Actividades de escala ordinal de 8 puntos y sin uso de oxígeno nuevo o aumentado.
  2. Puntaje Nacional de Alerta Temprana 2 (NOTICIAS 2, tabla 2)
• Laboratorio:

CBC, HbA1c, glucosa en sangre en ayunas, PCR, ferritina sérica, LDH, dímero D, creatinina sérica, SGPT, SGOT, PT/APTT, procalcitonina sérica, electrolitos séricos, fibrinógeno sérico, nivel de IL-6, cultivo de sangre y esputo y sensibilidad , imágenes.

Frecuencia de evaluación

• Clínico: diario durante la hospitalización, después del alta los días 15, 22 y 29.

• Bioquímico:

  • CRP: cada 24 horas durante las primeras 48 horas de aleatorización, luego los días 3, 5, 8, 11, 15 y 29.
  • CBC, ferritina sérica, LDH, dímero D, creatinina sérica, SGPT, SGOT, glucosa en sangre en ayunas en la aleatorización y los días 3, 5, 8, 11, 15 y 29.
  • HbA1c, PT/APTT, procalcitonina sérica, bilirrubina sérica total, el día de la aleatorización y luego según corresponda.
  • Nivel de fibrinógeno en suero, nivel de IL-6 en suero, electrolitos en suero relevantes.

• Pruebas microbiológicas:

  o Cultivo de sangre y esputo y sensibilidad según corresponda

• Imágenes:

  • CXR el día de la aleatorización y según corresponda.
  • HRCT según corresponda.