Baritsitinibi sairaalahoidossa olevilla Covid-19-potilailla, joilla on diabetes mellitus

Koronavirustaudin 2019 (COVID-19) aiheuttaa vakava akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2 (SARS-CoV-2), joka tunnistettiin ensimmäisen kerran hengitystiesairauden puhkeamisen aikana Wuhanin kaupungissa Hubein maakunnassa Kiinassa joulukuussa 2019. Maaliskuun 11. päivänä WHO julisti COVID-19:n maailmanlaajuiseksi pandemiaksi. COVID-19-tilanne kasvaa nopeasti tapausmäärien ja kuolemien lisääntyessä. Tähän mennessä (29. kesäkuuta 2021) on havaittu 182,2 miljoonaa tapausta, joista 3,95 miljoonaa on kuollut maailmanlaajuisesti. . Korkeat infektio- ja kuolleisuusluvut edellyttävät jatkuvaa tutkimusta turvallisten ja tehokkaiden hoitomenetelmien löytämiseksi sairaalapotilaille. Tähän mennessä eräitä lupaavimpia COVID-keuhkokuumeen hoidossa käytettyjä lääkkeitä ovat systeemiset kortikosteroidit, remdesivir ja baritsitinibi. Ensimmäinen satunnaistettu kliininen remdesivir-tutkimus ei osoittanut kuolleisuuden absoluuttista laskua. Myöhemmin ATCC-1-koe osoitti lopullisesti hyödyn. Kolmannessa avoimessa tutkimuksessa, johon osallistui kohtalaisen vakava COVID-19, kokonaiskuolleisuus oli alhainen (<2 %), eikä se antanut lisätietoja. Lopuksi, tiedot SOLIDARITY-tutkimuksesta, joka on tähän mennessä suurin remdesivir-tutkimus, jossa oli mukana 5451 potilasta (WHO Solidarity Trial Consortium, 2021), eivät osoittaneet merkittävää kuolleisuuden laskua pelkällä remdesivirillä (suhde 0,95, 95 % luottamusväli 0,81-1,11). tai niiden sulautettu meta-analyysi kaikista saatavilla olevista tutkimuksista (nopeussuhde 0,91, 95 % CI 0,79-1,05). Vaikka remdesivir osoitti lupaavaa kliinistä hyötyä, korkea kuolleisuus ATCC-1-tutkimuksessa korostui käyttämällä immunomodulaattoria yhdessä remdesivirin kanssa halutun tuloksen saavuttamiseksi. tulos. Remdesivirin ja deksametasonin yhdistelmää saaneiden potilaiden kuolleisuus väheni. Tämä havainto tukee hypoteesia, että virus- ja tulehduskipulääkkeiden yhdistelmä voisi parantaa COVID-19:n tuloksia.

Baritsitinibi on Janus-kinaasin (JAK) 1 ja 3 estäjä, ja se on osittain selektiivinen JAK 2:lle. Baritsitinibi vaimentaa tulehdusta edistäviä signaaleja, jotka voivat olla patogeneettisesti tärkeitä etenemisessä vakavammaksi keuhkosairauteen ja ARDS:iin COVID-19-potilailla. Toistaiseksi deksametasoni ja baritsitinibi ovat ainoat kaksi tulehdusta ehkäisevää hoitovaihtoehtoa; niiden on osoitettu olevan tehokkaita suurissa satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa COVID-19-potilaiden hoidossa sairaaloissa. Erot tutkimuspopulaatioissa, kuolleisuusluvuissa ja ACTT-2- ja RECOVERY-tutkimuksissa kerättyjen päätepistetietojen välillä tekevät kuitenkin vaikeaksi tehdä selkeitä johtopäätöksiä interventioiden arvosta eri potilasryhmissä. Baritsitinibin ja deksametasonin vertailu COVID-19-keuhkokuumepotilaiden hoidossa, jotka tarvitsevat lisähappea, on nyt kiehtova aihe kliiniselle tutkimukselle, joka mainitaan New England Journal of Medicinen pääkirjoituksessa.

ACTT-2 osoitti, että baritsitinibi ja remdesivir olivat parempia kuin pelkkä remdesivir lyhentämään toipumisaikaa ja nopeuttamaan kliinisen tilan paranemista potilailla, joilla on COVID-19, erityisesti niillä potilailla, jotka saavat korkeavirtaushappia tai ei-invasiivista ventilaatiota. Yhdistelmään liittyi vähemmän vakavia haittavaikutuksia, kuten vakavia infektioita. Baritsitinibi oli tehokkain potilailla, joiden järjestysasteikko oli 5 ja 6, mikä mahdollisti terapeuttisen aseistuksen laajentamisen COVID-19-keuhkokuumeessa, pääasiassa potilailla, jotka saivat happitukea ilman invasiivista mekaanista ventilaatiota. Todisteita baritsitinibin puolesta on tulossa; äskettäin tehty meta-analyysi ja systemaattinen katsaus viidestä tutkimuksesta, joissa oli yhteensä 1190 potilasta, osoittivat, että JAK-estäjien käyttö liittyi merkitsevästi alentuneeseen kuolleisuusriskiin (OR=0,51; 95 % CI, 0,28 - 0,93; P = 0,02; I2: 7,8 %, P = 0,354) ja kliininen paraneminen (OR = 1,76; 95 % CI, 1,05 - 2,95; P = 0,032; I2: 26,4 %, P = 0,253). Toisessa systemaattisessa katsauksessa kuudesta kohorttitutkimuksesta ja viidestä kliinisestä tutkimuksesta, joihin osallistui 2 367 ruksolitinibillä (N = 3) tai baritsitinibillä (N = 8) hoidettua henkilöä, havaittiin JAK-estäjillä potentiaalinen rooli COVID-19-potilaiden kuolemanriskin vähentämisessä. JAK-inhibiittoreiden käyttö vähensi invasiivisen mekaanisen ventilaation käyttöä (RR = 0,63; 95 % CI, 0,47 - 0,84; P = 0,002) ja sillä oli rajallinen vaikutus tehohoitoon (RR = 0,24; 95 % CI, 0,06 - 0,02; P = 0,05) ja ARDS (RR = 0,50; 95 % CI, 0,19 - 1,33; P = 0,16). Molempien lääkkeiden suhteellinen kuoleman riski oli 0,42; 95 % CI, 0,30 - 0,59; P < 0,001, ruksolitinibille, RR = 0,33; 95 % CI, 0,13 - 0,88; P = 0,03) ja baritsitinibille RR = 0,44; 95 % CI, 0,31 - 0,63; P < 0,001). Tuore brasilialainen tutkimus osoitti, että tofasitinibi johti pienempään kuoleman tai hengitysvajauksen riskiin kuin lumelääke potilailla, jotka joutuivat sairaalaan Covid-19-keuhkokuumeen vuoksi.

Deksametasoni on todettu hengenpelastajaksi vähentämällä kuolleisuutta potilailla, jotka tarvitsevat lisähappea ja mekaanista ventilaatiota. Deksametasoni arvioitiin Oxfordin yliopiston tukemassa maailmanlaajuisessa tutkimuksessa COVID-19-hoidon satunnaisarvioinnista (RECOVERY). Tutkimustulokset osoittivat, että deksametasonia saaneiden potilaiden kuolleisuusaste oli pienempi kuin tavallista hoitoa saavilla potilailla. Tässä tutkimuksessa ei kuitenkaan käytetty ordinaalista kerrostumista. Deksametasonin kuolleisuushyöty oli suurempi potilailla, jotka saivat invasiivista mekaanista ventilaatiota. (oletettu järjestysasteikko 7). Siitä huolimatta happituen tasoa ei annettu; siksi ei tiedetä, oliko deksametasoni tehokas potilailla, jotka saivat matalavirtaushappea (järjestysasteikko 5) vai potilailla, jotka saivat korkeavirtaushappea (järjestysasteikko 6).

Toistaiseksi ACTT-4 on ainoa head to head -tutkimus, jossa näitä kahta lääkettä verrataan samanlaisessa populaatiossa. Tämän tutkimuksen alustava raportti on epäselvä. Tehokkuudessa tai haittavaikutuksissa ei havaittu eroja näiden kahden ryhmän välillä; Mitään huumeita ei havaittu olevan toisiaan parempia tai huonompia.

Deksametasoni liittyy korkeisiin verensokeritasoihin, erityisesti diabeetikoilla, ja se menee usein käsistä. Viimeaikaiset retrospektiiviset analyysit sairaalapotilaista ovat vahvasti ehdottaneet, että "diabetes" lisää riskiä COVID-19-sairastumiseen ja kuolleisuuteen. Toisessa tutkimuksessa havaittiin, että COVID-19-potilailla, joilla on kohonnut verensokeri ilman aikaisempaa diabetesdiagnoosia, voi olla suuri kuolemanriski ja lisääntynyt vakavien komplikaatioiden riski. Diabeettisen COVID-19:n mukormykoosin viimeaikaisen nousun uskotaan olevan seurausta suuriannoksisten steroidien käytöstä tässä potilaspopulaatiossa.

Diabetespotilailla on usein muita samanaikaisia ​​​​sairauksia, ja he ovat jo immuunisuppressoituneita. Suuret steroidiannokset johtavat ylimääräiseen immunosuppressioon ja hallitsemattomaan verensokeriin tässä potilasryhmässä, mikä johtaa huonompaan lopputulokseen. Baritsitinibi voi olla järkevä vaihtoehto deksametasonille diabeetikoille. Tätä lääkettä on jo suositeltu COVID-19-potilaille, joilla on vakavasti hallitsematon diabetes. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on verrata tuloksia potilaiden välillä, joita hoidettiin deksametasonilla ja remdesivirillä sekä baritsitinibillä ja remdesivirillä diabeetikoilla. Tämä tutkimus auttaa kliinikoita ottamaan huomioon todisteet ja käyttämään järkevää lääketiedettä valitessaan lääkkeitä COVID-19-potilaiden hoitoon, joilla on rinnakkain diabetes mellitus.

Tutkimuskysymys:

Onko baritsitinibi ja remdesivir yhtä tehokkaita kuin deksametasoni ja remdesivir sairaalahoidossa olevilla diabeetikoilla, joilla on COVID-19?

Hypoteesi:

Baritsitinibi ja remdesivir eivät ole yhtä tehokkaita kuin deksametasoni ja remdesivir sairaalahoidossa olevilla diabeetikoilla, joilla on COVID-19.

Opintojen suunnittelu:

Avoin monikeskustutkimus, satunnaistettu, kontrolloitu non-inferiority-tutkimus. Satunnaistaminen: 1:1 (heittämällä kolikon). Ei-alempi marginaali: M1=1,0309, M2 = 1,0153.

Arviointimenettely:

• Koehenkilöt arvioidaan päivittäin sairaalassa ollessaan.
• Kotiutuneet päivät 15 ja 29 (henkilökohtaisesti; jos ei mahdollista, puhelimitse) Fyysinen ja biokemiallinen tutkimus Päivä 22 (puhelimitse) Vain kliiniset tiedot
• Kaikki potilaaseen liittyvät tiedot päivitetään verkkopohjaisessa jäsenneltyssä muodossa välittömästi

Arviointityökalut

• Kliininen

  1. 8 pistettä Tavallisen asteikon aktiviteetit, ei uutta tai lisääntynyttä hapen käyttöä.
  2. Kansallinen ennakkovaroituspiste 2 (UUTISET 2, taulukko 2)
• Laboratorio:

CBC, HbA1c, paastoveren glukoosi, CRP, seerumin ferritiini, LDH, D-dimeeri, seerumin kreatiniini, SGPT, SGOT, PT/APTT, seerumin prokalsitoniini, seerumin elektrolyytit, seerumin fibrinogeeni, IL-6-taso, veri- ja yskösviljely ja herkkyys , kuvantaminen.

Arviointitiheys

• Kliininen: päivittäin sairaalahoidon aikana, kotiutuksen jälkeen päivinä 15, 22 ja 29.

• Biokemiallinen:

  • CRP: 24 tunnin välein 1.48 tunnin satunnaistuksen ajan, sitten päivinä 3, 5, 8, 11, 15 ja 29.
  • CBC, seerumin ferritiini, LDH, D-dimeeri, seerumin kreatiniini, SGPT, SGOT, paastoverensokeri satunnaistuksen yhteydessä ja päivinä 3, 5, 8, 11, 15 ja 29.
  • HbA1c, PT/APTT, seerumin prokalsitoniini, seerumin kokonaisbilirubiini, satunnaistamispäivänä sitten tarpeen mukaan.
  • Seerumin fibrinogeenitaso, seerumin IL-6-taso, seerumin elektrolyytit merkitykselliset.

• Mikrobiologiset testit:

  o Veri- ja yskösviljely ja herkkyys tarpeen mukaan

• Kuvaus:

  • CXR satunnaistamispäivänä ja tarpeen mukaan.
  • HRCT tarpeen mukaan.