Een fase II-studie van gecombineerde modaliteitstherapie bij lokaal gevorderde alvleesklierkanker

Inductiechemotherapie wordt tweewekelijks toegediend. Gemelde bijwerkingen en mogelijke risico's voor gemcitabine, oxaliplatine, 5-FU en leucovorine worden beschreven in rubriek 6. Passende dosisaanpassingen voor worden beschreven in rubriek 5. Er mogen geen andere experimentele of commerciële middelen of therapieën worden toegediend dan die welke hieronder worden beschreven met de bedoeling de maligniteit van de patiënt te behandelen.

4.1.1 Behandelschema van inductiechemotherapie

Voor elke dosis GOFL-chemotherapie wordt een intraveneuze infusie van gemcitabine met een vaste snelheid van 10 mg/m2/min onmiddellijk gevolgd door een 2 uur durende intraveneuze infusie van oxaliplatine en vervolgens een 48 uur durende intraveneuze infusie van 5-FU en leucovorine.

4.1.2 Premedicatie vóór chemotherapie

Patiënten krijgen vóór elke dosis chemotherapie 4 mg dexamethason en antihistaminica en geschikte anti-emetica (serotonineantagonisten).

4.2 Richtlijnen voor ondersteunende zorg

Profylactisch G-CSF of GM-CSF zal in dit onderzoek niet routinematig worden gebruikt. In geval van febriele neutropenie moeten patiënten worden behandeld met geschikte antibiotica. Therapeutische G-CSF kan worden gebruikt naar goeddunken van behandelende artsen

4.3 Duur van inductiechemotherapie

Als de behandeling niet wordt uitgesteld vanwege bijwerkingen, kan de behandeling worden voortgezet gedurende 6 cycli of totdat een van de volgende criteria van toepassing is:

C Ziekteprogressie, C Bijkomende ziekte die verdere behandeling verhindert, C Onaanvaardbare bijwerkingen, C Patiënt besluit zich terug te trekken uit het onderzoek, of C Algemene of specifieke veranderingen in de toestand van de patiënt maken de patiënt onaanvaardbaar voor verdere behandeling in de oordeel van de onderzoeker.

4.4 Toediening van middelen en bestraling tijdens gelijktijdige chemoradiotherapie

4.4.1 Behandelschema tijdens gelijktijdige chemoradiotherapie

4.4.1.1 Patiëntselectie

Patiënten werden geëvalueerd na 6 cycli van inductiechemotherapie. Patiënten met een progressieve ziekte als gevolg van metastasen op afstand of locoregionale progressie zullen salvage systemische chemotherapie krijgen en zullen niet worden opgenomen in gelijktijdige chemoradiotherapie. Patiënten die volledige remissie, gedeeltelijke remissie of stabiele ziekte bereiken, zullen worden opgenomen in de 2e fase van de studie, gelijktijdige chemoradiotherapie, 3-4 weken na de laatste dosis inductiechemotherapie.

4.4.2 Studieagenten

Gemcitabine 400 mg/m2 wordt opgelost in 250 ml normale zoutoplossing en intraveneus toegediend met een vaste snelheid van 10 mg/m2/min gedurende 40 minuten.

4.4.1.2 Behandelschema

Gemcitabine 400 mg/m2 in 250 ml normale zoutoplossing wordt intraveneus geïnfundeerd gedurende 40 minuten, 2 uur voor KT op dag 1, 8, 15, 22, 29, 36. Straling krijgt 180cGy per dag, 5 dagen per week voor 28 fracties tot totaal 5040cGy.

4.4.1.3 Premedicatie voor gelijktijdige chemoradiotherapie

Patiënten kregen dexamethason 2 mg oraal driemaal daags (tid) vanaf de ochtend van hun eerste radiotherapiefractie. De profylactische dexamethason wordt voortgezet tot na de vijfde bestraling. Daarom zal dexamethason, afhankelijk van de dag van de week waarop de behandeling is gestart, gedurende 5 tot 7 dagen worden ingenomen. Alle patiënten krijgen noodmedicatie, prochlorperazine 10 mg om de 6 uur, oraal als ze misselijkheid en braken krijgen. Als patiënten nog steeds misselijkheid en/of braken hebben tijdens de behandeling met dexamethason en prochlorperazine of na de vijfde dag van radiotherapie, moet ondansetron 8 mg oraal of iv één tot drie keer per dag of granisetron 1 mg per os of iv eenmaal daags 30 minuten voordat radiotherapie wordt gegeven.

4.4.3 Straling

4.4.3.1 Bestralingstechniek

Straling moet worden uitgevoerd door hoogenergetische lineaire versnellers. In alle gevallen werd een driedimensionale bestralingsplanning gebruikt. Patiënten worden geïmmobiliseerd in een schuimrubberen wieg in rugligging en de CT voor de behandelingsplanning is verkregen. Het in kaart brengen van de tumor moet worden uitgevoerd volgens de CT-behandelingsplanning en de diagnostische CT vóór inductiechemotherapie. De behandelingsplanning werd uitgevoerd met het isocentrum berekend op 100% en de 95%-lijn omvatte het planningsdoelvolume. Het ruggenmerg was beperkt tot 4600cGy. Als één nier meer dan 20Gy zou krijgen, werd meer dan 90% van de resterende nier uitgesloten van de primaire bundel. Over het algemeen werd een niet-axiale straalopstelling met drie velden (tegenover lateraal met een anterieur-inferieure schuine stand) gebruikt.

4.4.3.2 Stralingsvolume

Het bruto tumorvolume is de primaire tumor die kan worden geïdentificeerd op CT-scan vóór inductiechemotherapie. Het klinische doelvolume werd gedefinieerd als het bruto tumorvolume plus 0,5 cm. Het planningsstreefvolume was het klinische streefvolume plus 0,5 cm voor variatie in de dagelijkse opstelling van de patiënt. Er zal geen profylactische nodale bestraling worden gegeven.

4.4.3.3 Stralingsdosis

Een totale dosis van 5040cGy in 28 fracties, 180cGy per fractie, één fractie per dag, 5 dagen per week, zal worden gegeven.

4.5 Chirurgie

4.5.1 Chirurgische evaluatie

Patiënten die inductiechemotherapie en gelijktijdige chemoradiotherapie hebben ondergaan, zullen worden beoordeeld op chirurgische resectie. Als er aanwijzingen zijn voor metastasen op afstand, wordt er niet geopereerd. De haalbaarheid van chirurgische resectie zal door een gekwalificeerde chirurg worden beoordeeld aan de hand van een contrastversterkte abdominale CT of MRI. Laparoscoop is optioneel voor preoperatieve evaluatie.

4.5.1.1 Resectabel l Geen metastasen op afstand l Vrij vetvlak rond coeliakie en mesenterica superior (SMA) l Open ader mesenterica superior (SMV)/poortader 4.5.1.2 Borderline reseceerbaar l Ernstige unilaterale SMV/portale impingement l Tumorabutment op SMA l Gastroduodenale arterie (GDA) omhulling tot oorsprong bij leverslagader l Colon- of mesocoloninvasie l Bijnier-, colon- of mesocolon- of nierinvasie 4.5.1.3 Inoperabel l Metastasen op afstand l SMA, coeliakie l SMV/portaalocclusie l Aorta, inferieure vena cava (IVC) invasie of inkapseling l Invasie van SMV onder transversaal mesocolon l Rib, wervelinvasie

4.5.2 Behandelschema van de operatie

De operatie wordt uitgevoerd binnen 4-6 weken nadat de chemoradiotherapie is voltooid.

4.5.3 Chirurgische techniek

Patiënten bij wie de tumor reseceerbaar wordt geacht, ondergaan een laparotomie. Als volledige chirurgische resectie mogelijk is, zal optimale chirurgie worden uitgevoerd. Als volledige chirurgische resectie niet mogelijk is, biopsie met of zonder palliatieve chirurgie (bijv. bypass-operatie) kan worden uitgevoerd. 4.6 Adjuvante/onderhouds-chemotherapie

4.6.1 Behandelschema

Patiënten met curatieve chirurgische resectie krijgen binnen 4 weken na de operatie 6 cycli adjuvante GOFL-chemotherapie en worden vervolgens opgevolgd tot tumorprogressie. Patiënten bij wie curatieve resectie niet mogelijk is, zullen 3-4 weken na voltooiing van de chemoradiotherapie voortgezette chemotherapie van GOFL krijgen. Het regime zal doorgaan tot progressie van de ziekte. Patiënten die tijdens GOFL een progressieve ziekte ontwikkelen, zullen overgaan op chemotherapie.