Effect van kortdurende trainingstraining op ATP-synthese bij familieleden van mensen met diabetes type 2 (RECO1)

Leefstijlinterventie inclusief dieet en lichaamsbeweging is de aanbevolen strategie voor de preventie van diabetes mellitus type 2 (T2DM). Eerstegraads familieleden van patiënten met diabetes mellitus type 2 (T2DM) hebben een verhoogd risico op insulineresistentie en T2DM. Volgens het huidige paradigma veroorzaken erfelijke factoren en omgevingsfactoren insulineresistentie door verhoging van intramyocellulaire lipidemetabolieten en stimulatie van ontstekingsroutes die beide interfereren met insulinesignaaltransductie, wat leidt tot een verminderde stijging van glucose-6-fosfaat (G6P) bij insulinestimulatie, wat wijst op verminderde glucose transport/fosforylering. Bij sedentaire mensen kunnen deze veranderingen samengaan met overmatige opslag van triglyceriden als intramyocellulaire of hepatocellulaire lipiden (IMCL, HCL). Dit duidt op een vermindering van de oxidatieve capaciteit van de spieren, wat is bevestigd door demonstratie van verminderde mitochondriale functie en/of aantal insulineresistente toestanden zoals veroudering, verhoogde beschikbaarheid van plasmavrije vetzuren (FFA) en openlijke T2DM. Evenzo vertonen ernstig insulineresistente, maar niet-diabetische familieleden verhoogde FFA, IMCL en HCL samen met verminderde mitochondriale ATP-synthese die hoogstwaarschijnlijk het gevolg is van verminderde mitochondriale inhoud. Het is echter onduidelijk of deze veranderingen alleen het gevolg zijn van erfelijke afwijkingen van de mitochondriale biogenese of secundair zijn aan chronisch verminderde glucosetolerantie, verhoogde beschikbaarheid van lipiden of ontstekingsprocessen die worden gecontroleerd door cytokines zoals adiponectine, visfatin en retinolbindend eiwit-4 (RBP4). .

Evenzo blijft het onzeker in hoeverre dergelijke afwijkingen omkeerbaar zijn door stimulatie van lichamelijke inspanning en/of optreden onafhankelijk van effecten op de werking van insuline.

Langdurige duurtraining verhoogt de insulinegevoeligheid bij sedentaire jonge en oudere gezonde, eerstegraads familieleden van type 2 diabetespatiënten, glucose-intolerante en zwaarlijvige niet-diabetische of type 2 diabetische mensen. Trainen gedurende ten minste 4 weken verbetert ook de vetoxidatie, samen met grotere, grotere aantallen en enzymactiviteiten van mitochondriën. Er is echter weinig bekend over het tijdsverloop en het begin van door inspanning veroorzaakte veranderingen in glucose- en energiemetabolisme, onafhankelijk van de acute inspanningseffecten die binnen de eerste 24 uur optreden. 48 uur na een periode van aerobe training kunnen de door insuline gestimuleerde glucoseverwijdering en IMCL worden verhoogd of ongewijzigd. Effecten van kortetermijnoefeningen op de onderliggende energiegenererende routes zijn nog niet in vivo bij mensen gemeld. Flux van anorganisch fosfaat (Pi) naar ATP via ATP-synthase (fATPase) geeft een maat voor mitochondriale ATP-synthese.

We gebruiken multinucleaire magnetische resonantie spectroscopie (MRS) om zowel fATP als G6P, IMCL en HCL gelijktijdig te meten voor en na drie periodes van fietstraining. We zullen de hypothesen testen dat kortdurende inspanningstraining tegelijkertijd fATPase en insulinegevoeligheid verhoogt bij gezonde mensen (controle) en bij familieleden. Verder zullen we onderzoeken of baseline fATPase de oxidatieve capaciteit van het hele lichaam weerspiegelt en of fATPase na inspanning wordt beïnvloed door de beschikbaarheid van lipiden als gevolg van veranderingen in IMCL, HCL of circulerende triglyceriden of FFA.