Een studie van IMGN901 voor patiënten met vergevorderde vaste tumoren en uitgebreide stadia van kleincellige longkanker

Kleincellige longkanker (SCLC) is een neuro-endocriene kanker van de longen die meestal wordt veroorzaakt door roken. Patiënten vertonen over het algemeen symptomen van hoesten, kortademigheid, pijn en zwakte, en hebben op dat moment vaak een uitgebreide ziekte. Naar schatting is 13% van de longkankers SCLC van oorsprong1. In 2009 werden ongeveer 28.530 nieuwe gevallen van SCLC verwacht op basis van een schatting van 219.440 nieuwe gevallen van longkanker in de VS in 20092.

Er zijn 2 stadia van de ziekte: ziekte in een beperkt stadium (LD) en ziekte in een uitgebreid stadium (ED). SCLC-LD is beperkt tot een gebied van de borstkas (de hemithorax en het mediastinum) dat meer vatbaar is voor bestralingstherapie. Dertig procent (30%) van de patiënten vertoont SCLC-LD. De overige patiënten (70%) presenteren zich met SCLC-ED, waarbij de ziekte zich buiten dit gebied van de borstkas heeft ontwikkeld. Veelvoorkomende plaatsen van gemetastaseerde ziekte zijn de contralaterale long, lever, bijnieren, hersenen, botten en/of beenmerg3. Herhaling na therapie is typisch. Bij de zeldzame patiënt die op langere termijn overleeft, komen secundaire maligniteiten (nieuwe SCLC-tumoren en andere maligniteiten) vaak voor vanwege langdurige blootstelling aan kankerverwekkende stoffen.

SCLC reageert zeer goed op chemotherapie en bestralingstherapie, met responspercentages tot 80%4-7. Bij een ziekte in een beperkt stadium is de standaardbehandeling 'gecombineerde modaliteitstherapie' bestaande uit combinatiechemotherapie zoals cisplatine plus etoposide gevolgd door thoracale radiotherapie. Chirurgie wordt zelden gebruikt.

Ondanks hoge responspercentages is therapie zelden curatief vanwege het hoge percentage recidieven en metastasen. De totale 5-jaarsoverleving voor SCLC-patiënten is 4%5. SCLC-LD-patiënten bereiken doorgaans een mediane overleving van 14 tot 24 maanden na de therapie, met een overlevingspercentage van 2 jaar van 40% tot 50%. Dit overlevingspercentage daalt tot ongeveer 20% na 5 jaar4-7. SCLC-ED-patiënten bereiken een mediane overleving van 8 tot 12 maanden met therapie8.

Patiënten zullen doorgaans terugkerende ziekte hebben na de therapie. Hoewel veel van deze patiënten mogelijk in aanmerking komen voor verdere chemotherapie, is de overleving in dit stadium meestal minder dan 6 maanden.

Geen enkele behandelingsmodaliteit heeft een significante invloed op de algehele overleving. Studies met regimes met grotere aantallen chemotherapeutische middelen of een langere therapieduur hebben de overleving niet verbeterd. Er is dus een nieuwe therapie nodig die de overleving kan verbeteren.

IMGN901 is een conjugaat van een antilichaamgeneesmiddel waarvan wordt verwacht dat het zal resulteren in lagere systemische toxiciteit en grotere werkzaamheid dan momenteel beschikbare therapieën op basis van de specifieke binding met hoge affiniteit aan het doelantigeen, CD56. Van dit antigeen is aangetoond dat het aanwezig is in bijna alle gevallen van SCLC (~ 95% op basis van interne gegevens). In in vivo-onderzoeken heeft IMGN901 krachtige antitumoractiviteit aangetoond tegen CD56-positieve carcinomen, waaronder xenotransplantaatmodellen van SCLC, evenals volledige regressies in combinatie met cisplatine/etoposide. Voorlopige klinische activiteit van single agent IMGN901, gebaseerd op gegevens van twee fase 1-onderzoeken, toont een ziektecontrolepercentage (PR en SD, gedefinieerd als non-progressie gedurende ten minste 75 dagen) naar schatting 24% in een heterogene populatie van patiënten met voorbehandelde en geneesmiddelresistente SCLC. Aanvullende gegevens die de potentiële activiteit van IMGN901 ondersteunen, omvatten volledige reacties en klinisch relevante stabiele ziekte bij patiënten met MCC (klinisch voordeelpercentage = 39%). Verder ondersteunt het verdraagbaarheidsprofiel dat minimale myelosuppressie aantoont bij toediening van IMGN901 het gebruik ervan in combinatie met gevestigde chemotherapieregimes.

IMGN901 ondersteunt het onderzoek naar het gebruik ervan in combinatie met gevestigde chemotherapieregimes.

Daarom is het fase 1-gedeelte van deze studie bedoeld om eerst de MTD te bepalen, vermoedelijk de aanbevolen fase 2-dosis, van IMGN901 bij toediening in combinatie met carboplatine/etoposide-behandeling en om de veiligheid, verdraagbaarheid, PK, farmacodynamiek, immunogeniciteit en voorlopige antitumoractiviteit van deze tripletcombinatie.

Verbetering van de ziektebestrijding en overleving van patiënten met SCLC-ED blijft een grote therapeutische uitdaging. Voor deze populatie zijn nieuwe middelen nodig met een betere activiteit en verdraagbaarheid. Omdat echter vaak grootschalige klinische studies nodig zijn om de veiligheid en effectiviteit van deze nieuwe middelen aan te tonen, is het wenselijk om eerst enige mate van relatieve effectiviteit te evalueren in een fase 2-onderzoek.

Daarom zal in het fase 2-gedeelte van het onderzoek een Simon-ontwerp in twee fasen worden gebruikt, waarin de activiteit van IMGN901 zal worden beoordeeld door het PFS-percentage na zes maanden in de IMGN901-experimentele arm (tripletcombinatie) te vergelijken met het historische PFS-percentage na zes maanden van 0,44 (equivalent een mediane PFS = 5 maanden). In deze studie zal een verbetering van 2,5 maand in mediane PFS als klinisch relevant worden beschouwd en correleert met een PFS-percentage van 0,58 (HR = 0,667). De controle-arm zal voornamelijk worden gebruikt om de veiligheid van IMGN901 betrouwbaar te beoordelen en zal verder dienen als informele validatie van de historische gegevens.