En studie av IMGN901 för patienter med avancerade solida tumörer och småcellig lungcancer i ett omfattande stadium

Småcellig lungcancer (SCLC) är en neuroendokrin cancer i lungorna som vanligtvis orsakas av rökning. Patienter uppvisar i allmänhet symtom på hosta, dyspné, smärta och svaghet och har ofta omfattande sjukdomar vid den tiden. Det uppskattas att 13 % av lungcancerfallen har sitt ursprung i SCLC1. Ungefär 28 530 nya fall av SCLC förväntades under 2009 baserat på en uppskattning av 219 440 nya fall av lungcancer i USA under 20092.

Det finns två stadier av sjukdomen: sjukdom i begränsad stadium (LD) och sjukdom i omfattande stadium (ED). SCLC-LD är begränsad till en region av bröstkorgen (hemithorax och mediastinum) som är mer mottaglig för strålbehandling. Trettio procent (30%) av patienterna har SCLC-LD. De återstående patienterna (70%) har SCLC-ED, där sjukdomen har fortskridit utanför denna region av bröstkorgen. Vanliga platser för metastaserande sjukdom inkluderar kontralaterala lungor, lever, binjurar, hjärna, ben och/eller benmärg3. Återfall efter terapi är typiskt. Hos den sällsynta patienten som har längre överlevnad är sekundära maligniteter (nya SCLC-tumörer och andra maligniteter) vanliga på grund av långvarig exponering för cancerframkallande ämnen.

SCLC är mycket lyhörd för kemoterapi och strålbehandling, med svarsfrekvenser på upp till 80%4-7. Vid begränsad sjukdom är standardbehandlingen "kombinerad modalitetsterapi" bestående av kombinationskemoterapi såsom cisplatin plus etoposid följt av thoraxstrålbehandling. Kirurgi används sällan.

Trots höga svarsfrekvenser är terapi sällan botande på grund av höga frekvenser av återfall och metastaser. Den totala 5-årsöverlevnaden för SCLC-patienter är 4 %5. SCLC-LD-patienter uppnår vanligtvis en medianöverlevnad på 14 till 24 månader efter behandling, med en 2-års överlevnad på 40 % till 50 %. Denna överlevnadsgrad sjunker till cirka 20 % vid 5 år4-7. SCLC-ED-patienter uppnår en medianöverlevnad på 8 till 12 månader vid behandling8.

Patienter kommer vanligtvis att ha återkommande sjukdom efter terapi. Även om många av dessa patienter kan vara berättigade till ytterligare kemoterapi, är överlevnaden i detta skede vanligtvis mindre än 6 månader.

Ingen behandlingsmetod har en signifikant inverkan på den totala överlevnaden. Studier som använder regimer med ett större antal kemoterapeutiska medel eller längre behandlingstid har inte förbättrat överlevnaden. Det behövs alltså en ny terapi som kan förbättra överlevnaden.

IMGN901 är ett antikroppsläkemedelskonjugat som förväntas resultera i lägre systemisk toxicitet och större effektivitet än för närvarande tillgängliga terapier baserat på dess specifika och höga affinitetsbindning till dess målantigen, CD56. Detta antigen har visat sig vara närvarande i nästan alla fall av SCLC (~ 95 % baserat på interna data). I in vivo-studier har IMGN901 visat potent antitumöraktivitet mot CD56-positiva karcinom inklusive xenotransplantatmodeller av SCLC såväl som fullständiga regressioner i kombination med cisplatin/etoposid. Preliminär klinisk aktivitet av enstaka medel IMGN901 baserad på data från två fas 1-studier visar en sjukdomskontrollfrekvens (PR och SD, definierad som icke-progression under minst 75 dagar) uppskattad till 24 % i en heterogen population av patienter med förbehandlade och läkemedelsresistent SCLC. Ytterligare data som stöder den potentiella aktiviteten av IMGN901 inkluderar fullständiga svar och kliniskt relevant stabil sjukdom hos patienter med MCC (klinisk nytta = 39%). Vidare är tolerabilitetsprofilen som visar minimal myelosuppression med administrering av IMGN901 stöd för att utforska dess användning i kombination med etablerade kemoterapiregimer.

IMGN901 är ett stöd för att utforska dess användning i kombination med etablerade kemoterapiregimer.

Därför är fas 1-delen av denna studie utformad för att först fastställa MTD, förmodligen den rekommenderade fas 2-dosen, av IMGN901 när det administreras i kombination med karboplatin/etoposidbehandling och för att karakterisera säkerhet, tolerabilitet, PK, farmakodynamik, immunogenicitet och preliminär antitumöraktivitet av denna triplettkombination.

Förbättring av sjukdomskontroll och överlevnad för patienter med SCLC-ED är fortfarande en stor terapeutisk utmaning. Nya medel med bättre aktivitet och tolerabilitet behövs för denna population. Men eftersom storskaliga kliniska studier ofta är nödvändiga för att visa säkerheten och effektiviteten av dessa nya medel, är det önskvärt att först utvärdera ett visst mått av relativ effektivitet i en fas 2-studie.

Därför kommer fas 2-delen av studien att använda en Simon tvåstegsdesign där aktiviteten av IMGN901 kommer att bedömas genom att jämföra PFS-frekvensen vid sex månader i IMGN901-experimentarmen (triplettkombination) mot den historiska 6-månaders-PFS-frekvensen av 0,44 (motsvarande median PFS = 5 månader). I denna studie kommer en förbättring på 2,5 månader i median-PFS att anses vara kliniskt relevant och korrelerar till en PFS-frekvens på 0,58 (HR = 0,667). Kontrollarmen kommer främst att användas för att tillförlitligt bedöma säkerheten för IMGN901 och kommer vidare att fungera som en informell validering av historiska data.