Studie IMGN901 pro pacienty s pokročilými solidními nádory a rozsáhlým stádiem malobuněčné rakoviny plic

Malobuněčný karcinom plic (SCLC) je neuroendokrinní rakovina plic, která je typicky způsobena kouřením. Pacienti obvykle vykazují příznaky kašle, dušnosti, bolesti a slabosti a často mají v té době rozsáhlé onemocnění. Odhaduje se, že 13 % karcinomů plic je původem SCLC1. V roce 2009 se očekávalo přibližně 28 530 nových případů SCLC na základě odhadu 219 440 nových případů jakékoli rakoviny plic v USA v roce 20092.

Existují 2 stadia onemocnění: onemocnění v omezeném stadiu (LD) a onemocnění v rozsáhlém stadiu (ED). SCLC-LD je omezena na oblast hrudníku (hemithorax a mediastinum), která je přístupnější radiační terapii. Třicet procent (30 %) pacientů má SCLC-LD. Zbývající pacienti (70 %) mají SCLC-ED, u kterých onemocnění pokročilo mimo tuto oblast hrudníku. Mezi běžná místa metastatického onemocnění patří kontralaterální plíce, játra, nadledvinky, mozek, kosti a/nebo kostní dřeň3. Typická je recidiva po terapii. U vzácného pacienta s delším přežíváním jsou sekundární malignity (nové nádory SCLC a další malignity) běžné kvůli dlouhodobé expozici karcinogenům.

SCLC velmi dobře reaguje na chemoterapii a radiační terapii, přičemž míra odpovědi dosahuje až 80 %4-7. U omezeného stadia onemocnění je standardní léčbou „kombinovaná terapie“ sestávající z kombinované chemoterapie, jako je cisplatina plus etoposid, po níž následuje radiační terapie hrudníku. Chirurgie se používá zřídka.

Navzdory vysokému počtu odpovědí je terapie zřídka kurativní kvůli vysoké míře recidivy a metastáz. Celkové 5leté přežití pacientů se SCLC je 4 %5. Pacienti se SCLC-LD typicky dosahují mediánu přežití 14 až 24 měsíců po léčbě, s mírou přežití 2 roky 40 % až 50 %. Tato míra přežití klesá na přibližně 20 % po 5 letech4-7. Pacienti se SCLC-ED dosahují mediánu přežití 8 až 12 měsíců při terapii8.

Pacienti budou mít po terapii typicky recidivující onemocnění. Zatímco mnoho z těchto pacientů může být způsobilých pro další chemoterapii, přežití v této fázi je obvykle méně než 6 měsíců.

Žádná léčebná modalita nemá významný vliv na celkové přežití. Studie využívající režimy s větším počtem chemoterapeutických látek nebo delším trváním terapie nezlepšily přežití. Je tedy potřeba nová terapie, která může zlepšit přežití.

IMGN901 je konjugát protilátka-léčivo, u kterého se očekává, že povede k nižší systémové toxicitě a vyšší účinnosti než v současnosti dostupné terapie založené na jeho specifické a vysoce afinitní vazbě na jeho cílový antigen, CD56. Bylo prokázáno, že tento antigen je přítomen téměř ve všech případech SCLC (~ 95 % na základě interních údajů). Ve studiích in vivo IMGN901 prokázal silnou protinádorovou aktivitu proti CD56-pozitivním karcinomům, včetně xenoimplantátových modelů SCLC, stejně jako kompletní regrese při kombinaci s cisplatinou/etoposidem. Předběžná klinická aktivita monoterapie IMGN901 založená na údajích ze dvou studií fáze 1 ukazuje míru kontroly onemocnění (PR a SD, definovaná jako neprogrese po dobu alespoň 75 dnů) odhadovanou na 24 % v heterogenní populaci pacientů s předléčenou a lékově rezistentní SCLC. Další údaje podporující potenciální aktivitu IMGN901 zahrnují kompletní odpovědi a klinicky relevantní stabilní onemocnění u pacientů s MCC (míra klinického přínosu = 39 %). Dále, profil snášenlivosti prokazující minimální myelosupresi při podávání IMGN901 podporuje zkoumání jeho použití v kombinaci se zavedenými režimy chemoterapie.

IMGN901 podporuje zkoumání jeho použití v kombinaci se zavedenými režimy chemoterapie.

Část 1. fáze této studie je proto navržena tak, aby nejprve určila MTD, pravděpodobně doporučenou dávku 2. fáze, IMGN901 při podávání v kombinaci s léčbou karboplatinou/etoposidem a aby charakterizovala bezpečnost, snášenlivost, PK, farmakodynamiku, imunogenicitu a předběžná protinádorová aktivita této tripletové kombinace.

Zlepšení kontroly onemocnění a přežití pacientů s SCLC-ED zůstává hlavní terapeutickou výzvou. Pro tuto populaci jsou zapotřebí nové látky s lepší aktivitou a snášenlivostí. Protože však k prokázání bezpečnosti a účinnosti těchto nových látek jsou často nutné rozsáhlé klinické studie, je žádoucí nejprve vyhodnotit určitou míru relativní účinnosti ve studii fáze 2.

Část studie ve fázi 2 proto bude využívat Simon dvoufázový design, ve kterém bude aktivita IMGN901 hodnocena porovnáním míry PFS po šesti měsících v experimentální větvi IMGN901 (kombinace tripletů) s historickou 6měsíční mírou PFS. 0,44 (ekvivalentně medián PFS = 5 měsíců). V této studii bude zlepšení mediánu PFS o 2,5 měsíce považováno za klinicky významné a koreluje s mírou PFS 0,58 (HR = 0,667). Ovládací rameno bude sloužit především ke spolehlivému posouzení bezpečnosti IMGN901 a dále bude sloužit jako neformální validace historických dat.