En studie av IMGN901 for pasienter med avanserte solide svulster og småcellet lungekreft i omfattende stadium

Småcellet lungekreft (SCLC) er en nevroendokrin lungekreft som vanligvis er forårsaket av røyking. Pasienter har vanligvis symptomer på hoste, dyspné, smerte og svakhet, og har ofte omfattende sykdom på det tidspunktet. Det er anslått at 13 % av lungekrefttilfellene er SCLC i opprinnelse1. Omtrent 28 530 nye tilfeller av SCLC ble forventet i 2009 basert på et estimat på 219 440 nye tilfeller av lungekreft i USA i 20092.

Det er 2 stadier av sykdommen: begrenset stadium sykdom (LD) og omfattende stadium sykdom (ED). SCLC-LD er begrenset til et område av brystet (hemithorax og mediastinum) som er mer mottagelig for strålebehandling. Tretti prosent (30%) av pasientene har SCLC-LD. De resterende pasientene (70 %) har SCLC-ED, hvor sykdommen har progrediert utenfor denne regionen av brystet. Vanlige steder for metastatisk sykdom inkluderer kontralateral lunge, lever, binyrer, hjerne, bein og/eller benmarg3. Tilbakefall etter terapi er typisk. Hos den sjeldne pasienten som har langtidsoverlevelse, er sekundære maligniteter (nye SCLC-svulster og andre maligniteter) vanlige på grunn av langvarig eksponering for kreftfremkallende stoffer.

SCLC reagerer veldig på kjemoterapi og strålebehandling, og har responsrater på opptil 80 %4-7. Ved begrenset sykdom er standardbehandlingen "kombinert modalitetsterapi" bestående av kombinasjonskjemoterapi som cisplatin pluss etoposid etterfulgt av thoraxstrålebehandling. Kirurgi brukes sjelden.

Til tross for høye responsrater er terapi sjelden helbredende på grunn av høye forekomster av tilbakefall og metastaser. Total 5-års overlevelse for SCLC-pasienter er 4 %5. SCLC-LD-pasienter oppnår vanligvis median overlevelse på 14 til 24 måneder etter behandling, med en 2-års overlevelsesrate på 40 % til 50 %. Denne overlevelsesraten synker til omtrent 20 % etter 5 år4-7. SCLC-ED-pasienter oppnår en median overlevelse på 8 til 12 måneder ved behandling8.

Pasienter vil typisk ha tilbakevendende sykdom etter behandling. Mens mange av disse pasientene kan være kvalifisert for ytterligere kjemoterapi, er overlevelsen på dette stadiet vanligvis mindre enn 6 måneder.

Ingen behandlingsmetode har en signifikant innvirkning på total overlevelse. Studier som bruker regimer med større antall kjemoterapeutiske midler eller lengre behandlingsvarighet har ikke forbedret overlevelsen. Dermed trengs en ny terapi som kan forbedre overlevelsen.

IMGN901 er et antistoffkonjugat som forventes å resultere i lavere systemisk toksisitet og større effekt enn tilgjengelige terapier basert på dets spesifikke og høye affinitetsbinding til målantigenet, CD56. Dette antigenet har vist seg å være tilstede i nesten alle tilfeller av SCLC (~ 95 % basert på interne data). I in vivo-studier har IMGN901 vist potent antitumoraktivitet mot CD56-positive karsinomer inkludert xenograft-modeller av SCLC så vel som komplette regresjoner i kombinasjon med cisplatin/etoposid. Foreløpig klinisk aktivitet av enkeltmiddel IMGN901 basert på data fra to fase 1-studier viser en sykdomskontrollrate (PR og SD, definert som ikke-progresjon i minst 75 dager) estimert til å være 24 % i en heterogen populasjon av pasienter med forbehandlede og medikamentresistent SCLC. Ytterligere data som støtter den potensielle aktiviteten til IMGN901 inkluderer komplette responser og klinisk relevant stabil sykdom hos pasienter med MCC (klinisk nytterate = 39 %). Videre er toleranseprofilen som viser minimal myelosuppresjon ved administrering av IMGN901, støtte for å utforske bruken i kombinasjon med etablerte kjemoterapiregimer.

IMGN901 støtter å utforske bruken i kombinasjon med etablerte kjemoterapiregimer.

Derfor er fase 1-delen av denne studien designet for først å bestemme MTD, antagelig den anbefalte fase 2-dosen, av IMGN901 når det administreres i kombinasjon med karboplatin/etoposid-behandling og for å karakterisere sikkerhet, tolerabilitet, PK, farmakodynamikk, immunogenisitet og foreløpig antitumoraktivitet av denne triplettkombinasjonen.

Forbedring av sykdomskontroll og overlevelse av pasienter med SCLC-ED er fortsatt en stor terapeutisk utfordring. Nye midler med bedre aktivitet og toleranse er nødvendig for denne populasjonen. Men fordi store kliniske studier ofte er nødvendige for å demonstrere sikkerheten og effektiviteten til disse nye midlene, er det ønskelig å først evaluere et visst mål på relativ effektivitet i en fase 2-studie.

Derfor vil fase 2-delen av studien bruke et Simon-to-trinns design der aktiviteten til IMGN901 vil bli vurdert ved å sammenligne PFS-frekvensen ved seks måneder i IMGN901-eksperimentarmen (triplettkombinasjon) mot den historiske 6-måneders PFS-raten på 0,44 (tilsvarende median PFS = 5 måneder). I denne studien vil en forbedring på 2,5 måneder i median PFS anses som klinisk relevant og korrelerer til en PFS-rate på 0,58 (HR = 0,667). Kontrollarmen vil primært brukes til å vurdere sikkerheten til IMGN901 pålitelig og vil videre tjene som en uformell validering av de historiske dataene.