Een studie van ALT-801 in combinatie met cisplatine en gemcitabine bij spierinvasieve of gemetastaseerde urotheelkanker

Blaaskanker is de vierde meest voorkomende maligniteit bij mannen en de negende meest voorkomende bij vrouwen in de VS, met naar schatting 68.810 nieuwe gevallen en 14.070 sterfgevallen voor het jaar 2008. Ongeveer 90% tot 95% van de nieuw gediagnosticeerde patiënten heeft overgangscelcarcinomen (TCC). Ongeveer 20% tot 25% bevat gevorderde (spierinvasieve of gemetastaseerde) ziekte. Spierinvasieve blaaskanker is levensbedreigend. Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat TCC een chemotherapiegevoelige maligniteit is. De meeste huidige strategieën voor de behandeling van kanker omvatten het gebruik van chemotherapeutische of biologische geneesmiddelen met een lage therapeutische ratio. De beperkingen zijn een gevolg van effecten van het therapeutische geneesmiddel op normale weefsels. Een benadering om systemische blootstellingseffecten te beheersen, is om het medicijn zelf op de plaats van de tumor te richten. Er zijn bijvoorbeeld antilichamen ontwikkeld voor gebruik als middelen die gericht zijn op tumoren en hebben succes gehad in de kliniek. Ondanks de belofte van op antilichamen gebaseerde immunotherapie, zijn er echter beperkingen met deze klasse reagentia. Toch blijft immunotherapie een veelbelovende benadering om kanker te behandelen.

Een strategie die aandacht heeft gekregen, is behandeling met cytokines zoals IL-2 om de antitumorimmuniteit te versterken. IL-2 heeft stimulerende effecten op een aantal soorten immuuncellen, waaronder T- en B-cellen, monocyten, macrofagen, door lymfokine geactiveerde killercellen (LAK) en natuurlijke killercellen (NK-cellen). Op basis van het vermogen van IL-2 om duurzame curatieve antitumorresponsen te bieden, is systemische toediening van IL-2 goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd melanoom of niercarcinoom. Helaas maakt de aanzienlijke toxiciteit die met deze behandeling gepaard gaat het moeilijk om een ​​effectieve dosis op de plaats van de tumor te bereiken en beperkt het de populatie die kan worden behandeld. Er is dus een cruciale behoefte aan innovatieve strategieën die de effecten van IL-2 versterken, de toxiciteit ervan verminderen zonder het klinische voordeel in gevaar te brengen, en om andere diagnoses te behandelen.

Het onderzoeksgeneesmiddel, ALT-801, is een biologische verbinding van interleukine-2 (IL-2) die genetisch is gefuseerd met een gehumaniseerde oplosbare T-celreceptor gericht tegen de p53-afgeleide peptiden die tot expressie worden gebracht op tumorcellen. Het p53-eiwit is een van de belangrijkste factoren die beschermt tegen het ontwikkelen van kanker en is ook een van de meest gemuteerde genen in veel kankers, waaronder spierinvasieve blaaskanker. Voor elk type kanker correleert p53-disfunctie over het algemeen met een slechte prognose versus andere dezelfde plaats van oorsprong. Bij sommige tumoren wordt p53-mutatie en overexpressie ook in verband gebracht met resistentie tegen chemotherapie. Deze studie is bedoeld om verder te evalueren of het sturen van IL-2-activiteit met behulp van ALT-801 naar de tumorplaatsen van de patiënt die p53 tot overexpressie brengen, resulteert in klinische voordelen