Eine Studie von ALT-801 in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin bei muskelinvasivem oder metastasiertem Urothelkrebs

Blasenkrebs ist die vierthäufigste bösartige Erkrankung bei Männern und die neunthäufigste bei Frauen in den USA, mit geschätzten 68.810 Neuerkrankungen und 14.070 Todesfällen im Jahr 2008. Etwa 90 % bis 95 % der neu diagnostizierten Patienten leiden an Übergangszellkarzinomen (TCC). Etwa 20 % bis 25 % enthalten eine fortgeschrittene (muskelinvasive oder metastasierende) Erkrankung. Muskelinvasiver Blasenkrebs ist lebensbedrohlich. Klinische Studien haben gezeigt, dass TCC eine Chemotherapie-sensitive Malignität ist. Die meisten gegenwärtigen Krebsbehandlungsstrategien beinhalten die Verwendung von chemotherapeutischen oder biologischen Arzneimitteln, die ein niedriges therapeutisches Verhältnis haben. Die Einschränkungen sind eine Folge der Wirkungen des therapeutischen Arzneimittels auf normales Gewebe. Ein Ansatz zur Kontrolle systemischer Expositionseffekte besteht darin, das Medikament selbst auf die Stelle des Tumors zu lenken. Beispielsweise wurden Antikörper zur Verwendung als Tumor-Targeting-Mittel entwickelt und waren in der Klinik erfolgreich. Trotz des Versprechens einer auf Antikörpern basierenden Immuntherapie gibt es jedoch Einschränkungen bei dieser Klasse von Reagenzien. Trotzdem bleibt die Immuntherapie ein vielversprechender Ansatz zur Behandlung von Krebs.

Eine Strategie, die Beachtung gefunden hat, ist die Behandlung mit Cytokinen wie IL-2, um die Anti-Tumor-Immunität zu verstärken. IL-2 hat stimulierende Wirkungen auf eine Reihe von Immunzelltypen, darunter T- und B-Zellen, Monozyten, Makrophagen, Lymphokin-aktivierte Killerzellen (LAK) und natürliche Killerzellen (NK). Basierend auf der Fähigkeit von IL-2, dauerhafte heilende Antitumorreaktionen bereitzustellen, wurde die systemische Verabreichung von IL-2 zur Behandlung von Patienten mit metastasierendem Melanom oder Nierenkarzinom zugelassen. Unglücklicherweise macht es die mit dieser Behandlung verbundene beträchtliche Toxizität schwierig, eine wirksame Dosis an der Stelle des Tumors zu erreichen, und schränkt die zu behandelnde Population ein. Daher besteht ein dringender Bedarf an innovativen Strategien, die die Wirkungen von IL-2 verstärken, seine Toxizität verringern, ohne den klinischen Nutzen zu beeinträchtigen, und andere Diagnosen zu behandeln.

Das Studienmedikament ALT-801 ist eine biologische Verbindung von Interleukin-2 (IL-2), die genetisch mit einem humanisierten löslichen T-Zell-Rezeptor fusioniert ist, der gegen die von p53 abgeleiteten Peptide gerichtet ist, die auf Tumorzellen exprimiert werden. Das p53-Protein ist einer der wichtigsten Faktoren, der vor der Entstehung von Krebs schützt, und ist auch eines der am häufigsten mutierten Gene bei vielen Krebsarten, zu denen auch der muskelinvasive Blasenkrebs gehört. Bei jedem bestimmten Krebstyp korreliert eine p53-Dysfunktion im Allgemeinen mit einer schlechten Prognose im Vergleich zu anderen Krebsarten mit demselben Ursprungsort. Bei einigen Tumoren sind p53-Mutation und -Überexpression auch mit einer Resistenz gegen Chemotherapie verbunden. Diese Studie soll weiter untersuchen, ob die Lenkung der IL-2-Aktivität unter Verwendung von ALT-801 zu den Tumorstellen des Patienten, die p53 überexprimieren, zu klinischen Vorteilen führt