En studie av ALT-801 i kombinasjon med cisplatin og gemcitabin ved muskelinvasiv eller metastatisk urotelkreft

Blærekreft er den fjerde vanligste maligniteten hos menn og den niende vanligste hos kvinner i USA, med anslagsvis 68 810 nye tilfeller og 14 070 dødsfall for året 2008. Omtrent 90 % til 95 % av nydiagnostiserte pasienter har overgangscellekarsinomer (TCC). Omtrent 20 % til 25 % inneholder avansert (muskelinvasiv eller metastatisk) sykdom. Muskelinvasiv blærekreft er livstruende. Kliniske studier har vist at TCC er en kjemoterapisensitiv malignitet. De fleste nåværende kreftbehandlingsstrategier involverer bruk av kjemoterapeutiske eller biologiske legemidler som har et lavt terapeutisk forhold. Begrensningene er en konsekvens av effekter av det terapeutiske legemidlet på normalt vev. En tilnærming for å kontrollere systemiske eksponeringseffekter er å målrette selve stoffet inn på stedet for svulsten. For eksempel har antistoffer blitt utviklet for bruk som tumormålrettingsmidler og har hatt suksess i klinikken. Til tross for løftet om antistoffbasert immunterapi, er det imidlertid begrensninger med denne klassen av reagenser. Likevel er immunterapi fortsatt en lovende tilnærming til å behandle kreft.

En strategi som har fått oppmerksomhet er behandling med cytokiner som IL-2 for å styrke anti-tumor immunitet. IL-2 har stimulerende effekter på en rekke immuncelletyper inkludert T- og B-celler, monocytter, makrofager, lymfokinaktiverte drepeceller (LAK) og naturlige drepeceller (NK). Basert på IL-2s evne til å gi varige kurative antitumorresponser, har systemisk administrering av IL-2 blitt godkjent for å behandle pasienter med metastatisk melanom eller nyrekarsinom. Dessverre gjør den betydelige toksisiteten forbundet med denne behandlingen det vanskelig å oppnå en effektiv dose på stedet for svulsten og begrenser populasjonen som kan behandles. Det er derfor et kritisk behov for innovative strategier som forbedrer effekten av IL-2, for å redusere toksisiteten uten å kompromittere den kliniske fordelen, og for å behandle andre diagnoser.

Studiemedisinen, ALT-801, er en biologisk forbindelse av interleukin-2 (IL-2) genetisk fusjonert til en humanisert løselig T-cellereseptor rettet mot p53-avledede peptider uttrykt på tumorceller. p53-proteinet er en av de viktigste faktorene som beskytter mot å utvikle kreft og er også et av de hyppigst muterte genene i mange kreftformer, som inkluderer muskelinvasiv blærekreft. For enhver gitt krefttype korrelerer p53-dysfunksjon generelt med dårlig prognose versus andre med samme opprinnelsessted. I noen svulster er p53-mutasjon og overekspresjon også assosiert med resistens mot kjemoterapi. Denne studien skal ytterligere evaluere om styring av IL-2-aktivitet ved bruk av ALT-801 til pasientens tumorsteder som overuttrykker p53 resulterer i kliniske fordeler