ALectinib voor de behandeling van voorbehandelde RET-herschikte geavanceerde niet-kleincellige longkanker (ALERT-lung)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch of cytologisch gedocumenteerd niet-kleincellig longcarcinoom
2. Gevorderde ziekte gedefinieerd als terugkerende stadium IV (volgens 8e TNM-classificatie) of terugkerende of progressieve ziekte na multimodale therapie (bestralingstherapie, chirurgische resectie of definitieve chemo-bestralingstherapie voor lokaal gevorderde ziekte)
3. Ten minste één eerder op platina gebaseerd systemisch regime: adjuvante of neoadjuvante of definitieve op platina gebaseerde chemo-radiotherapiebehandelingen worden alleen als een behandelingslijn beschouwd als ze minder dan 6 maanden voor inschrijving zijn voltooid. Onderhoudstherapie na chemotherapie op basis van platina-doublet wordt niet als een afzonderlijk therapieregime beschouwd.
4. RET-herschikking gedetecteerd door FISH, Nanostring of door parallelle sequencing op lokaal beoordeeld FFPE-tumorweefsel.
5. Beschikbaarheid van FFPE-tumormateriaal voor centrale bevestiging van RET-herschikking
6. Meetbare of niet-meetbare, maar radiologisch evalueerbare (behalve huidlaesies) ziekte volgens RECIST v1.1-criteria
7. Leeftijd ≥18 jaar
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus 0-2
9. Levensverwachting >3 maanden

10. Adequate hematologische functie:

    • Hemoglobine ≥9 g/dl
    • Aantal neutrofielen ≥1,5 ×109/L
    • Aantal bloedplaatjes ≥100 × 109/L
    • WBC ≥2 ×109/L
11. Adequate nierfunctie: berekende creatinineklaring ≥45 ml/min (volgens Cockcroft-Gault-formule)

12. Adequate leverfunctie:

    • Totaal bilirubine ≤2x ULN (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die totaal bilirubine ≤3,0 mg/dl kunnen hebben)
    • ALAT en ASAT ≤3x ULN (≤5x ULN voor patiënten met gelijktijdige levermetastasen)
13. Patiënt in staat tot goede therapietrouw en toegankelijk voor correcte follow-up.
14. Vrouwen die zwanger kunnen worden, inclusief vrouwen die hun laatste menstruatie in de afgelopen 2 jaar hebben gehad, moeten een negatieve serum- of urine-bèta-HCG-zwangerschapstest hebben binnen 7 dagen vóór deelname aan het onderzoek en binnen 3 dagen voordat de behandeling met alectinib begint.
15. Seksueel actieve mannen en vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de proefbehandeling en gedurende een periode van ten minste 3 maanden na de laatste dosis alectinib een effectieve anticonceptiemethode gebruiken (spiraaltje zonder hormonen, bilaterale eileidersocclusie, gesteriliseerde partner of volledige onthouding).
16. Hersteld van enige eerdere therapiegerelateerde toxiciteit tot graad ≤1 op de datum van inschrijving (behalve herstel tot graad ≤2 van alopecia, vermoeidheid, verhoogd creatinine, gebrek aan eetlust of perifere neuropathie)
17. Schriftelijke geïnformeerde toestemming (IC) voor proefbehandeling moet worden ondertekend en gedateerd door de patiënt en de onderzoeker voorafgaand aan een onderzoeksgerelateerde interventie.

Uitsluitingscriteria:

1. Onbehandelde, actieve CZS-metastasen
2. Carcinomateuze meningitis
3. Elke eerdere (in de afgelopen 3 jaar) of bijkomende maligniteit BEHALVE adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, in situ carcinoom van de cervix of blaas, in situ ductaal carcinoom van de borst
4. Alle ernstige ziekten of klinische aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot ongecontroleerde actieve infectie en andere ernstige onderliggende medische processen, die van invloed kunnen zijn op het vermogen van de patiënt om aan het onderzoek deel te nemen

5. Leverziekte gekenmerkt door:

   • ALAT of ASAT >3 × ULN (>5 × ULN voor patiënten met gelijktijdige levermetastase) bevestigd op twee opeenvolgende metingen of
   • Verminderde uitscheidingsfunctie (bijv. hyperbilirubinemie) of synthetische functie of andere aandoeningen van gedecompenseerde leverziekte zoals coagulopathie, hepatische encefalopathie, hypoalbuminemie, ascites en bloeding uit slokdarmvarices of
   • Acute virale of actieve auto-immuun-, alcoholische of andere vormen van acute hepatitis
6. Patiënten met baseline symptomatische bradycardie
7. Eerdere behandeling met een RET TKI of RET gerichte therapie.
8. Bekende EGFR-, ALK-, ROS- en BRAF-mutatie (naast RET-herschikking)
9. Elke gelijktijdige systemische antikankertherapie.
10. Elke gastro-intestinale aandoening die de absorptie van orale medicatie kan beïnvloeden, zoals malabsorptiesyndroom of status na een grote darmresectie.
11. Geschiedenis van overgevoeligheid voor een van de additieven in de formulering van het alectinib-geneesmiddel.
12. Bekende HIV-positiviteit of AIDS-gerelateerde ziekte.
13. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.