Melanoma Checkpoint en darmmicrobioomverandering met microbioominterventie (MCGRAW)

Inclusiecriteria:

1. De deelnemer moet bereid zijn om een ​​baseline ontlastingsmonster te verstrekken.
2. Histologisch bevestigd stadium IV-cutaan melanoom of stadium III-cutaan, acraal of mucosaal melanoom dat als inoperabel wordt beschouwd. Deelnemers met een voorgeschiedenis van oogmelanoom komen niet in aanmerking.

3. Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors versie 1.1 (RECIST v1.1; dwz gedefinieerd als ten minste 1 laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste 1 dimensie [langste te registreren diameter] met een minimale grootte van ≥ 10 mm door computertomografie [CT]-scan of schuifmaatmeting bij klinisch onderzoek of ≥ 20 mm door röntgenfoto van de borstkas).

   1. Kwaadaardige lymfeklieren moeten bij beoordeling met CT-scan ≥ 15 mm in de korte as zijn om als pathologisch vergroot en meetbaar te worden beschouwd.
   2. Deelnemers moeten ten minste één meetbare laesie hebben met RECIST en een afzonderlijke laesie die vatbaar is voor biopsie en die niet eerder is bestraald.

   i. Deelnemers moeten bereid zijn om bij aanvang een nieuw verkregen kernnaald of incisiebiopsie te ondergaan (voorafgaand aan toediening van antibiotica of placebo-antibiotica). Fijne naaldaspiratie is niet acceptabel.

4. Deelnemers moeten bereid zijn om tijdens de behandeling een tumorbiopsie te ondergaan.

5. Voorafgaande adjuvante of neoadjuvante melanoomtherapie is toegestaan ​​indien ten minste 6 weken voorafgaand aan randomisatie voltooid en alle gerelateerde bijwerkingen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde of gestabiliseerd.

   1. Voorafgaande anti-CTLA-4-therapie in de adjuvante setting is toegestaan ​​indien voltooid ten minste 12 weken voorafgaand aan de eerste dosis anti-PD-1.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelnemers die hemodialyse nodig hebben.
2. Deelnemers met een voorgeschiedenis van een andere vorm van kanker in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van: a) curatief gereseceerde niet-melanome huidkanker; b) curatief behandeld cervicaal carcinoom in situ; c) gelokaliseerde prostaatkanker waarvoor geen systemische therapie nodig is; en c) andere primaire tumoren zonder bekende actieve ziekte die, naar de mening van de onderzoeker en de sponsor, geen invloed zullen hebben op de uitkomst van de deelnemer in de setting van de huidige diagnose.

3. Alle bekende, onbehandelde hersenmetastasen. Deelnemers met hersenmetastasen komen in aanmerking als deze zijn behandeld en mits:

   1. Hersenmetastasen moeten 4 weken na voltooiing van de behandeling voor hersenmetastasen stabiel zijn (beeldgedocumenteerd) en behandeling met minder dan 10 mg/dag prednison-equivalent vereisen gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksinterventie.
   2. Neurologische symptomen dienen afwezig te zijn of terug te keren naar de basislijn.

4. Voorafgaande therapie met checkpointremmers met anti-PD-1 of anti-PD-L1 in de adjuvante setting.

   a. Uitzondering: deelnemers met stadium 3 of 4 huidmelanoomstatus na resectie die tot een jaar adjuvante anti-PD-1-therapie hebben gekregen en die meer dan 6 maanden na hun laatste dosis anti-PD-1-therapie zijn teruggekomen, komen in aanmerking.

5. Andere eerdere systemische behandeling (dwz chemotherapie tegen kanker, immunotherapie of onderzoeksmiddelen) voor inoperabel of gemetastaseerd melanoom BEHALVE:

   1. Voorafgaande BRAF-gerichte therapie (dwz BRAF of BRAF-MEK) in de gemetastaseerde setting is toegestaan ​​indien voltooid ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis anti-PD-1.
   2. Voorafgaande anti-CTLA 4-therapie in de adjuvante setting is toegestaan ​​indien ten minste 12 weken voorafgaand aan de eerste dosis anti-PD-1 voltooid.
6. Voorgeschiedenis van actieve inflammatoire darmziekte (bijv. actieve ziekte van Crohn of colitis ulcerosa) met diarree OF grote gastro-intestinale chirurgie (met uitzondering van appendectomie of cholecystectomie) binnen 3 maanden na inschrijving (dwz ondertekende geïnformeerde toestemming voor de studie), OF enige voorgeschiedenis van totale colectomie of bariatrische chirurgie (bariatrische chirurgie die het gastro-intestinale lumen niet verstoort, dwz beperkende procedures zoals banding, zijn toegestaan).

7. Elke diagnose van auto-immuunziekte. Deelnemers met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, bijnierinsufficiëntie bij vervangingsdosis steroïden, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger zijn toegestaan ​​om in te schrijven.

   a. Deelnemers met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime kunnen in aanmerking komen.

8. Heeft een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na toediening van de onderzoeksinterventie of heeft een contrastallergie die premedicatie met corticosteroïden vereist. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.

9. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (dwz bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax.

   a. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.

10. Heeft een getransplanteerd orgaan of heeft een allogene beenmergtransplantatie ondergaan.
11. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis een levend vaccin gekregen. Deelnemers mogen geen levend, gecontroleerd griepvaccin (bijv. FluMist) krijgen binnen 30 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of op enig moment tijdens het onderzoek en 100 dagen na de laatste dosis nivolumab.
12. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie antibiotica gebruikt of heeft in de loop van het onderzoek gedurende meer dan 24 opeenvolgende uren antibiotische profylaxe gepland of nodig gehad.