Onderzoek om meer te weten te komen over de veiligheid van Fazirsiran en of het mensen kan helpen met alfa-1-antitrypsine-leverziekte met milde leverlittekens (fibrose)

Inclusiecriteria:

• Naar de mening van de onderzoeker is de deelnemer in staat de protocolvereisten te begrijpen en volledig na te leven en zich aan het protocolschema te houden.
• De deelnemer kan de onderzoeksvragenlijsten elektronisch lezen, begrijpen en invullen naar het oordeel van de onderzoeker.
• De deelnemer ondertekent en dateert een schriftelijk Informed Consent Form (ICF). Elke vereiste privacytoestemming moet ook worden ondertekend vóór de start van eventuele onderzoeksprocedures.
• De deelnemer, ongeacht het geslacht, is tussen de 18 en 75 jaar oud.
• De deelnemer moet een diagnose hebben van het proteaseremmer Z-mutatie (PiZZ) genotype AATD. Een diagnose van PiZZ uit bronverifieerbare medische dossiers is toegestaan. Anders moeten deelnemers tijdens de screening PiZZ-bevestigingstests (genotypering voor PiS- en PiZ-allelen) ondergaan. PiMZ- of PiSZ-genotypes zijn niet toegestaan.
• De kernmonsters van de leverbiopsie van de deelnemer moeten worden verzameld volgens de protocolvereisten.
• De deelnemer heeft bewijs van leverfibrose in METAVIR-stadium F1, beoordeeld aan de hand van een centraal afgelezen leverbiopsie tijdens de screeningsperiode; of er wordt bevestigd dat het voldoet aan alle toelatingscriteria door centrale aflezing van een eerdere biopsie uitgevoerd binnen 1 jaar vóór de screeningperiode met behulp van een adequate leverbiopsie en objectglaasjes zoals gedefinieerd in de handleiding van het onderzoekslaboratorium.
• De deelnemer heeft een longstatus die voldoet aan de protocolvereisten.
• Er moet worden bevestigd dat de deelnemer geen hepatocellulair carcinoom (HCC) heeft.
• Deelnemers moeten bij de screening een negatieve polymerasekettingreactietest (PCR) voor het coronavirus 2019 (COVID-19) ondergaan.
• Elke deelnemer die statines, angiotensine-converting-enzymremmers, angiotensine II-receptorblokkers of bèta-1-selectieve adrenerge receptorremmers gebruikt, moet gedurende ten minste 8 weken vóór randomisatie een stabiele dosis van deze medicijnen hebben gekregen. Er moet alles aan worden gedaan om ervoor te zorgen dat de deelnemer dezelfde dosis medicatie blijft gebruiken gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek.
• Een volwassen deelnemer moet een body mass index (BMI) hebben tussen 18 en 39 kilogram per vierkante meter (kg/m^2).
• De deelnemer heeft bij de screening een elektrocardiogram met 12 afleidingen dat naar het oordeel van de onderzoeker geen afwijkingen vertoont die de veiligheid van de deelnemer in dit onderzoek in gevaar zouden kunnen brengen.
• De deelnemer is een niet-roker.
• Als de deelnemer werd behandeld met ademhalingsmedicatie, waaronder inhalatiebronchusverwijders, inhalatie-anticholinergica, inhalatiecorticosteroïden of een lage dosis systemische corticosteroïden (prednison minder dan of gelijk aan (<=10) milligram per dag (mg/d) of het equivalent daarvan) moeten de doses van de medicijnen van de deelnemer minimaal 14 dagen vóór de screening onveranderd zijn gebleven.
• De deelnemer moet over een geschikte veneuze toegang beschikken voor bloedafname.
• Een persoon die zwanger kan worden (POCBP) moet bij de screening een negatieve serumzwangerschapstest hebben en op dag 1 vóór toediening een negatieve zwangerschapstest in urine.
• De deelnemer moet zeer effectieve anticonceptie gebruiken gedurende de gehele duur van het onderzoek en gedurende 24 weken na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. De deelnemer mag gedurende ten minste 24 weken na de laatste dosis onderzoeksmedicatie geen sperma doneren.

Uitsluitingscriteria:

• De deelnemer heeft bewijs van meer dan of gelijk aan (>=) F2-fibrose op basis van leverbiopsie tijdens de screeningsperiode.
• De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van leverdecompenserende gebeurtenissen.
• De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van spataderen op basis van een eerdere slokdarm-gastroduodenoscopie.
• De deelnemer heeft poortadertrombose.
• De deelnemer heeft eerder een trans-jugulaire portosystemische shuntprocedure ondergaan.
• De deelnemer heeft aanwijzingen voor andere vormen van chronische leverziekten.
• De deelnemer heeft een geschiedenis van maligniteit in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van adequaat behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaastumoren of in situ baarmoederhalskanker. Deelnemers met curatief behandelde maligniteiten die geen bewijs hebben van metastatische ziekte en een ziektevrij interval langer dan (>) 1 jaar kunnen worden ingeschreven na goedkeuring door de medische monitor.
• De deelnemer heeft een abnormale bevinding van klinische relevantie bij de screeningevaluatie en vóór toediening van de eerste dosis van de onderzoeksdosering die, naar de mening van de onderzoeker, een negatieve invloed zou kunnen hebben op de veiligheid van de deelnemer tijdens het onderzoek of een negatieve invloed zou kunnen hebben op de onderzoeksresultaten.
• De deelnemer heeft eventuele laboratoriumafwijkingen bij de screening en vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel die voldoen aan de protocolparameters.
• Van de deelnemer wordt verwacht dat hij tijdens het onderzoek een ernstige en onvermijdelijke hoge blootstelling aan geïnhaleerde longtoxines zal hebben, zoals kan optreden bij beroepsmatige blootstelling aan mineraalstof of metalen.
• De deelnemer heeft in de afgelopen 24 weken vóór de screening een recente infectie van de lagere luchtwegen, zoals longontsteking, gehad.
• De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van frequente pulmonale exacerbaties (>=2 matige of ernstige exacerbaties binnen 52 weken vóór screening).
• De deelnemer ervaart een pulmonale exacerbatie op het moment van screening (de deelnemer kan opnieuw worden gescreend nadat de exacerbatie klinisch is verdwenen).
• De deelnemer krijgt 24 uur per dag zuurstofsuppletie of aanvullende zuurstof met continue positieve luchtwegdruk (CPAP) of bilevel positieve luchtwegdruk voor acuut ademhalingsfalen. De deelnemer kan aan de volgende voorwaarden deelnemen: kortdurend gebruik van zuurstofsuppletie (bijvoorbeeld voor de behandeling van een exacerbatie van acute chronische obstructieve longziekte [COPD]) of CPAP voor obstructieve slaapapneu.
• De deelnemer heeft een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), zoals blijkt uit de aanwezigheid van anti-HIV-antilichamen (seropositief).
• De deelnemer is seropositief voor het hepatitis B-virus (HBV-oppervlakteantigeen-positief en/of HBV-kernantilichaam positief zonder HBV-oppervlakte-antilichaam bij screening) of hepatitis C-virus (HCV) (detecteerbaar HCV-ribonucleïnezuur [RNA] bij screening). Genezen HCV (positieve antilichaamtest zonder detecteerbaar HCV-RNA gedurende minimaal 24 weken na de behandeling) is acceptabel.
• De deelnemer heeft een onstabiele, slecht gecontroleerde of ernstige hypertensie. Deelnemers kunnen opnieuw worden gescreend zodra hun bloeddruk (BP) met succes onder controle is.
• De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van torsades de pointes, ventriculaire ritmestoornissen (bijvoorbeeld ventriculaire tachycardie), hartblok (exclusief eerstegraads blok, zijnde alleen PR-intervalverlenging), aangeboren lang QT-syndroom of nieuwe ST-segmentstijging of -depressie of een nieuwe Q-golf op ECG. Deelnemers met een voorgeschiedenis van atriale aritmieën moeten worden besproken met de medische monitor.
• De deelnemer heeft symptomatisch hartfalen (volgens de richtlijnen van de New York Heart Association), onstabiele angina pectoris, myocardinfarct, ernstige hart- en vaatziekten (ejectiefractie minder dan [<] 20 procent [%]), transiënte ischemische aanval of cerebrovasculair accident binnen 24 weken vóór screening.
• De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van een grote operatie binnen 12 weken na screening (of langer, naar goeddunken van de onderzoeker).
• De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van meer dan matig alcoholgebruik binnen 12 maanden vóór het screeningsbezoek.
• De deelnemer heeft binnen 1 jaar vóór het screeningsbezoek een voorgeschiedenis van drugsmisbruik (zoals cocaïne, fencyclidine) of heeft tijdens de screening een positieve drugscreening in de urine.
• De deelnemer is eerder behandeld met fazirsiran of een andere RNA-interferentie (RNAi) voor alfa-1-antitrypsinedeficiëntie-geassocieerde leverziekte (AATD-LD).
• De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van overgevoeligheid of allergieën voor eventuele hulpstoffen van fazirsiran.
• De deelnemer heeft binnen 30 dagen, of vijf halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, vóór de dosering van de onderzoeksmedicatie een onderzoeksmiddel of -apparaat ontvangen, of neemt momenteel deel aan een onderzoeksstudie met een therapeutische interventie.
• De deelnemer heeft >=500 milliliter (ml) bloed gedoneerd binnen 1 maand na toediening van de onderzoeksbehandeling.
• De deelnemer heeft een bijkomende medische of psychiatrische aandoening of sociale situatie die het moeilijk zou maken om aan de protocolvereisten te voldoen of die de deelnemer een extra veiligheidsrisico zou opleveren. De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante hematologische, nier-, lever-, long-, neurologische, psychiatrische, gastro-intestinale (GI), systemische inflammatoire, metabolische of endocriene stoornissen of enige andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de deelnemer een slechte kandidaat voor opname in het onderzoek.
• De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van trombo-embolische aandoeningen (waaronder diepe veneuze trombose of longembolie), binnen 24 weken vóór de screening, of gebruikt chronische anticoagulantia.
• Deze deelnemer kan niet voor alle geplande studiebezoeken terugkomen.
• De deelnemer heeft in de afgelopen 2 maanden voorafgaand aan de screening bij de onderzoeker bekend gemaakt of vermoed dat er sprake is van COVID-19. Positieve antilichaamtesten voor COVID-19 zonder ander bewijs van huidige of recente actieve infectie sluiten deelname niet uit. Deelnemers die aan de screening deelnamen op het moment dat COVID-19-gerelateerde factoren tot stopzetting leidden, kunnen ook opnieuw worden gescreend met toestemming van de sponsor of aangewezen persoon.
• De deelnemer is een medewerker van de onderzoekslocatie, een direct familielid (bijvoorbeeld echtgenoot, ouder, kind, broer of zus), of heeft een afhankelijke relatie met een medewerker van de onderzoekslocatie die betrokken is bij de uitvoering van dit onderzoek of die onder dwang toestemming kan geven.
• De deelnemer neemt of is verplicht uitgesloten medicijnen te gebruiken.
• De deelnemer is zwanger, geeft borstvoeding of is van plan zwanger te worden vóór deelname aan dit onderzoek, tijdens het onderzoek en binnen 24 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; of de deelnemer is van plan om gedurende deze periode eicellen te doneren.