Veiligheid en werkzaamheid van anti-EBV autologe TCR-T-celinjectie bij recidiverende/refractaire EBV-positief lymfoom (Anti-EBV TCR-T)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd van 18-70 jaar, mannelijk of vrouwelijk.
2. HLA -genotype op locus A is 11:01.

3. Ziekte diagnose en status:

   1. Histologisch of cytologisch bevestigd EBV-positief lymfoom (tumorweefsel moet eber-positief zijn zoals bevestigd door in situ hybridisatie [ish] of fluorescentie in situ hybridisatie [vissen]), met perifere bloed EBV virale belasting> 10³ kopieën/ml door kwantitatieve real-time PCR.

   2. Ziektypen omvatten maar zijn niet beperkt tot:

      NK/T-cel lymfoom (NK/TCL); Perifeer T-cel lymfoom (PTCL); Andere typen.

   3. Definitie van terugval: uiterlijk van nieuwe laesies op de primaire site of andere sites na het bereiken van volledige remissie (CR).
   4. Definitie van refractaire ziekten (aan een van de volgende voldoet):

   Geen gedeeltelijke remissie (PR) na ≥4 cycli van standaardtherapie; Geen volledige remissie (CR) na ≥6 cycli van therapie; Falen om CR te bereiken na autologe hematopoietische stamceltransplantatie; Als de beste respons progressieve ziekte (PD) is of de behandeling wordt stopgezet vanwege PD, is er geen minimale cyclusvereiste van toepassing.

4. Eerdere behandelingseisen:

   A) Voor recidiverende/refractaire PTCL of NK/TCL moeten patiënten ten minste één eerdere lijn van systemische therapie hebben ontvangen. Voor recidiverende/refractaire NK/TCL moeten patiënten een asparaginase-bevattend regime hebben ontvangen (patiënten met stadium I/II nasale NK/TCL volgens het CA-ensceneringssysteem moeten ook radiotherapie hebben ontvangen).

5. Meetbare ziekte: ten minste één meetbare laesie volgens de evaluatiecriteria van de lymfoomrespons van 2014:

   1. Nodale laesies: langste diameter> 15 mm op contrastversterkte CT, MRI of PET-CT;
   2. Extranodale laesies: langste diameter> 10 mm.

6. Adequate orgelfunctie, gedefinieerd als:

   1. Hematologic: absolute neutrofielentelling ≥1 x 10⁹/L; hemoglobine ≥70 g/l; Ploedplaatjestelling ≥50 × 10⁹/L;
   2. Lever: ALT en AST ≤3 × bovengrens van normaal (ULN) (≤5 × uln indien als gevolg van lymfoomleverbetrokkenheid); Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× uln;
   3. Nier: serumcreatinine ≤1,5 ​​× uln;
   4. Cardiale: linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) ≥50%;
   5. Coagulatie: fibrinogeen ≥1,0 ​​g/l; geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5 ​​× uln; protrombine -tijd (PT) ≤1,5 ​​× uln.
7. Verwachte overleving> 3 maanden.
8. ECOG -prestatiestatus <3.

9. Anticonceptie -vereisten:

   1. Geen zwangerschap gepland tijdens de behandelingsperiode;
   2. Vrouwen met een vruchtbare potentieel moeten een negatieve zwangerschapstest hebben en ermee instemmen om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 4 maanden na het einde van de behandeling.
10. Bereidheid om deel te nemen aan het onderzoek, het vermogen om geïnformeerde toestemming te ondertekenen, te voldoen aan het studieprotocol en de beschikbaarheid van perifere veneuze toegang voor lymfocytenverzameling.

Uitsluitingscriteria:

Onderwerpen die aan een van de volgende voorwaarden voldoen, komen niet in aanmerking voor inschrijving:

1. Geschiedenis van andere maligniteiten, behalve:

   1. Basaalcelcarcinoom van de huid;
   2. Plaveiselcelcarcinoom van de huid;
   3. Oppervlakkige blaaskanker;
   4. Carcinoom in situ van de baarmoederhals;
   5. Gastro -intestinaal slijmvliescarcinoom in situ;
   6. Andere maligniteiten die door de onderzoeker aanvaardbaar worden geacht (moet de afgelopen 5 jaar een curatieve behandeling hebben gekregen zonder recidief).
2. Recente anti-tumortherapie: minder dan 4 weken sinds de laatste anti-kankertherapie (radiotherapie, chemotherapie, gerichte therapie, immunotherapie of lokale therapie), of minder dan 2 weken sinds palliatieve radiotherapie.
3. Zwangere of borstvoederende vrouwen.
4. Aanwezigheid van ernstige medische aandoeningen zoals intracraniële hypertensie, verminderd bewustzijn, ademhalingsfalen of verspreide intravasculaire coagulatie (DIC).

5. Ernstige orgaandisfunctie, inclusief:

   NYHA Klasse IV Cardiale functie; Child-Pugh klasse C leverfunctie; Creatinine-klaring <60 ml/min (door Cockcroft-Gault Formule); Baseline zuurstofverzadiging <92%.

6. Bekende actieve infecties of positieve screeningresultaten voor:

   1. Hepatitis B-virus (HBV): HBSAG-positief of HBCAB-positief met HBV-DNA boven de detectielimiet van het onderzoekscentrum;
   2. Hepatitis C -virus (HCV): HCV -antilichaam positief en HCV RNA ≥ bovengrens van normaal (ULN);
   3. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of Treponema pallidum (syfilis) antilichaam positief;
   4. Actieve tuberculose (TB) (moet worden uitgesloten door röntgenfoto's van de borst, sputumtest en klinische symptomen) of geschiedenis van actieve TB;
   5. Ernstige acute of chronische infecties die systemische behandeling vereisen.
7. Actief centraal zenuwstelsel (CNS) ziekte (bijv. Tumormetastase, infectie, demyelinerende ziekte), inclusief onbehandelde laesies, progressieve ziekte bij beeldvorming of symptomen die dringende interventie vereisen, of vereisen hoge dosis immunosuppressieve therapie voor controle.
8. Het ontvangen van systemische corticosteroïde therapie voorafgaand aan screening en beoordeeld door de onderzoeker om tijdens het onderzoek een langdurige systemische corticosteroïde behandeling te vereisen (exclusief ingeademd of actueel gebruik); of het ontvangen van systemische behandeling met corticosteroïden binnen 72 uur vóór celinfusie (exclusief ingeademd of actueel gebruik).
9. Aanwezigheid van transplantaat-versus-host-ziekte (GVHD), gedefinieerd als graad ≥2 acute GVHD of matige/ernstige chronische GVHD, of stroomgebruik van immunosuppressieve therapie.
10. Geschiedenis van ernstige allergische reacties op geneesmiddelen of hulpstoffen die nodig zijn in deze studie, of geschiedenis van allergie voor tocilizumab.
11. Elke voorwaarde die naar de mening van de onderzoeker het onderwerp ongeschikt maakt voor deelname van de studie.