Seguridad y eficacia de la inyección de células TCR-T autólogas anti-EBV en linfoma positivo para EBV recurrente/refractario (Anti-EBV TCR-T)

Criterios de inclusión:

1. Edad de 18 a 70 años, hombre o mujer.
2. El genotipo HLA en el locus A es 11:01.

3. Diagnóstico y estado de la enfermedad:

   1. El linfoma positivo para EBV histológicamente o citológicamente confirmado (el tejido tumoral debe ser eber positivo como lo confirma la hibridación in situ [ish] o la hibridación in situ de fluorescencia [pescado]), con carga viral de EBV de sangre periférica> 10³ Copias/ml mediante PCR cuantitativa de tiempo real.

   2. Los tipos de enfermedades incluyen, pero no se limitan a:

      Linfoma NK/Cell T (NK/TCL); Linfoma periférico de células T (PTCL); Otros tipos.

   3. Definición de recaída: aparición de nuevas lesiones en el sitio primario u otros sitios después de lograr la remisión completa (CR).
   4. Definición de enfermedad refractaria (cumpliendo cualquiera de los siguientes):

   Sin remisión parcial (PR) después de ≥4 ciclos de terapia estándar; No hay remisión completa (CR) después de ≥6 ciclos de terapia; No lograr CR después del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas; Si la mejor respuesta es la enfermedad progresiva (EP) o el tratamiento se suspende debido a la EP, no se aplica un requisito de ciclo mínimo.

4. Requisitos de tratamiento previo:

   A) Para PTCL o NK/TCL recurrente/refractario, los pacientes deben haber recibido al menos una línea anterior de terapia sistémica. Para NK/TCL recurrente/refractario, los pacientes deben haber recibido un régimen que contiene asparaginasa (los pacientes con NK/TCL nasal en estadio I/II según el sistema de estadificación de CA también deben haber recibido radioterapia).

5. Enfermedad medible: al menos una lesión medible según los criterios de evaluación de respuesta al linfoma de 2014:

   1. Lesiones nodales: diámetro más largo> 15 mm en CT, MRI o PET-CT con contraste;
   2. Lesiones extranodales: diámetro más largo> 10 mm.

6. Función de órganos adecuados, definido como:

   1. Hematológico: recuento absoluto de neutrófilos ≥1 × 10⁹/L; hemoglobina ≥70 g/L; recuento de plaquetas ≥50 × 10⁹/L;
   2. Hepático: ALT y AST ≤3 × Límite superior de lo normal (ULN) (≤5 × Uln si se debe a la afectación del hígado del linfoma); bilirrubina total ≤1.5 × Uln;
   3. Renal: creatinina sérica ≤1.5 × Uln;
   4. Cardíaco: fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥50%;
   5. Coagulación: fibrinógeno ≥1.0 g/L; Tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤1.5 × Uln; Tiempo de protrombina (PT) ≤1.5 × Uln.
7. Supervivencia esperada> 3 meses.
8. Estado de rendimiento de ECOG <3.

9. Requisitos de anticoncepción:

   1. No se planea el embarazo durante el período de tratamiento;
   2. Las mujeres con potencial de maternidad deben tener una prueba de embarazo negativa y aceptar usar una anticoncepción efectiva durante el estudio y durante 4 meses después del final del tratamiento.
10. La voluntad de participar en el estudio, la capacidad de firmar el consentimiento informado, cumplir con el protocolo de estudio y la disponibilidad de acceso venoso periférico para la recolección de linfocitos.

Criterios de exclusión:

Los sujetos que cumplen con cualquiera de las siguientes condiciones no serán elegibles para la inscripción:

1. Historia de otras neoplasias malignas, excepto:

   1. Carcinoma de células basales de la piel;
   2. Carcinoma de células escamosas de la piel;
   3. Cáncer de vejiga superficial;
   4. Carcinoma in situ del cuello uterino;
   5. Carcinoma de mucosa gastrointestinal in situ;
   6. Otras neoplasias malignas consideradas aceptables por el investigador (debe haber recibido tratamiento curativo sin recurrencia en los últimos 5 años).
2. Terapia antitumoral reciente: menos de 4 semanas desde la última terapia anticancerígena (radioterapia, quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia o terapia local), o menos de 2 semanas desde la radioterapia paliativa.
3. Mujeres embarazadas o lactantes.
4. Presencia de afecciones médicas severas como hipertensión intracraneal, conciencia deteriorada, insuficiencia respiratoria o coagulación intravascular diseminada (DIC).

5. Disfunción de órganos severo, que incluye:

   NYHA Clase IV Función cardíaca; Función hepática de Child-Pugh Clase C; Liquidación de creatinina <60 ml/min (por Cockcroft-Gault fórmula); Saturación de oxígeno basal <92%.

6. Infecciones activas conocidas o resultados de detección positivos para:

   1. Virus de hepatitis B (VHB): HBSAG positivo, o HBCAB positivo con ADN de VHB por encima del límite de detección del centro de estudio;
   2. Virus de hepatitis C (VHC): anticuerpo VHC positivo y ARN de VHC ≥ límite superior de lo normal (ULN);
   3. El anticuerpo de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o anticuerpo treponema pallidum (sífilis) positivo;
   4. Tuberculosis activa (TB) (debe ser excluida por rayos X de tórax, prueba de esputo y síntomas clínicos) o antecedentes de TB activa;
   5. Infecciones graves agudas o crónicas que requieren tratamiento sistémico.
7. Enfermedad del sistema nervioso central activo (SNC) (por ejemplo, metástasis tumoral, infección, enfermedad desmielinizante), incluidas lesiones no tratadas, enfermedad progresiva en imágenes o síntomas que requieren intervención urgente, o que requieren una terapia inmunosupresora de dosis altas para el control.
8. Recibir terapia sistémica de corticosteroides antes de la detección y juzgado por el investigador para requerir un tratamiento sistémico a largo plazo durante el estudio (excluyendo el uso inhalado o tópico); o recibir tratamiento sistémico de corticosteroides dentro de las 72 horas antes de la infusión celular (excluyendo el uso inhalado o tópico).
9. La presencia de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), definida como GVHD aguda de grado ≥2 o GVHD crónica moderada/grave, o el uso actual de la terapia inmunosupresora.
10. Historia de reacciones alérgicas severas a las drogas o excipientes requeridos en este estudio, o antecedentes de alergia a tocilizumab.
11. Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que el sujeto sea inadecuado para la participación del estudio.