Mobilisatie van CD34+ perifere bloedstamcellen bij patiënten met diamant blackfan anemie syndroom (DBAS)

Diamond blackfan anemie syndroom (DBAS) is een zeldzaam, geërfd beenmergfalen syndroom, gekenmerkt door ernstige bloedarmoede, geboorteafwijkingen en een aanleg voor kanker. De meerderheid van de patiënten met DBA's heeft een mutatie in een gen dat codeert voor een kleine (s) of grote (L) subeenheid-geassocieerd ribosomaal eiwit (RP). DBAS presenteert meestal met ernstige bloedarmoede binnen de eerste twee maanden van het leven. Ongeveer 80% van de patiënten reageren aanvankelijk op corticosteroïden met een verbetering van hun bloedarmoede, terwijl 20% niet zal reageren en transfusies van rode bloedcellen vereist. Van de 80% van de patiënten die aanvankelijk reageren op de behandeling met corticosteroïden, zal slechts ongeveer de helft van hen een therapeutische reactie in stand houden bij een aanvaardbare dosis en de rest zal moeten zijn tot transfusies voor het leven. In het algemeen kan ~ 20% van de patiënten uiteindelijk in staat zijn om corticosteroïde of transfusietherapie te beëindigen en een behandelingsafhankelijke fase in te voeren. De enige curatieve therapie voor de bloedarmoede geassocieerd met DBA's op dit moment is allogene hematopoietische stamceltransplantatie, dit wordt echter beperkt door de beschikbaarheid van gematchte donoren en de potentieel levensbedreigende complicaties geassocieerd met transplantatie.

Er is een cruciale behoefte aan nieuwe therapeutische opties voor deze patiënten. Van de 28 bekende DBAS -genen worden RPS19 -mutaties opgemerkt bij 25% van de patiënten. Gentherapie is een potentiële curatieve optie voor de bloedarmoede van DBA's. Deze therapie omvat het invoegen van de gecorrigeerde vector (in dit geval met het RPS19 -gen) in hematopoietische stamcellen (HSC's), wat leidt tot correctie van de bloedarmoede in diermodellen en mogelijk bij mensen. De toepassing van gentherapie vereist voldoende HSC's waarop de correctie kan worden uitgevoerd. Er is niet vastgesteld of patiënten met DBA's voldoende HSC's in het perifere bloed kunnen mobiliseren om het oogsten van voldoende aantallen mogelijk te maken om genetische manipulatie mogelijk te maken. Het is belangrijk om het vermogen aan te tonen om een ​​voldoende aantal HSC's te oogsten voordat gentherapie voor deze zeldzame populatie kan worden overwogen.

Van patiënten met DBA's is bekend dat ze een verminderd aantal cellen in het beenmerg hebben, vooral naarmate de patiënten ouder worden, wat de bezorgdheid roept dat HSC's mogelijk niet in het perifere bloed kunnen worden gemobiliseerd. Het doel van dit project is het bepalen van de haalbaarheid van HSC -verzameling perifeer bloed bij patiënten met DBA's om de aantallen te verkrijgen die nodig zijn voor effectieve gentherapie. Deelnemers aan deze studie zullen beenmergaspiratie en biopsie ondergaan om het aantal cellulariteit en CD34+ cellen van het beenmerg te beoordelen en vervolgens beginnen met een standaard stamcel mobilisatieprotocol bestaande uit filgrastim (granulocyt-kolonie stimulerende factor, G-CSF; een witte bloedcelstimulerende factor) en plerixlaxor. Deelnemers zullen vervolgens bloedwerk ondergaan door venapunctuur om het aantal stamcellen in het perifere bloed te kwantificeren om te bepalen of voldoende stamcellen kunnen worden verzameld. Er zal geen echte stamcelverzameling zijn. De studie zal ook factoren beoordelen die voorspellend kunnen zijn voor succesvolle HSC -mobilisatie van perifeer bloed, inclusief perifeer bloedstamcellen, het initiële aantal beenmergcellen en het initiële telling van het beenmerg CD34. De doelpopulatie voor deze studie zal personen met een bekende DBAS -mutatie omvatten die transfusie -afhankelijk van de rode bloedcellen zijn. De studie heeft als doel in totaal 10 deelnemers tussen de 3 en 30 jaar te werven. Ten minste 4 deelnemers worden aangeworven met een RPS19 -mutatie en ten minste 6 deelnemers zullen jonger zijn dan 18 jaar.