Mobilisering av CD34+ perifere blodstamceller hos pasienter med diamant blackfan anemia syndrom (DBAs)

Diamond Blackfan Anemia Syndrome (DBAS) er et sjelden, arvelig benmargssviktssyndrom, preget av alvorlig anemi, fødselsdefekter og en disposisjon for kreft. Flertallet av pasienter med DBA har en mutasjon i et gen som koder for enten et lite (S) eller stort (L) underenhetsassosiert ribosomalt protein (RP). DBAs presenterer vanligvis alvorlig anemi i løpet av de to første månedene av livet. Omtrent 80% av pasientene er opprinnelig lydhøre overfor kortikosteroider med en forbedring av anemien deres, mens 20% ikke vil svare og vil kreve transfusjoner av røde blodlegemer. Av de 80% av pasientene som opprinnelig reagerer på kortikosteroidbehandling, vil bare omtrent halvparten av dem opprettholde en terapeutisk respons ved en tålelig dose, og resten vil måtte ty til transfusjoner for livet. Totalt sett kan 20% av pasientene til slutt være i stand til å avbryte kortikosteroid- eller transfusjonsterapi og gå inn i en behandlingsuavhengig fase. Den eneste helbredende terapien for anemien assosiert med DBAs på dette tidspunktet er allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon, men dette er begrenset av tilgjengeligheten av matchede givere så vel som de potensielt livstruende komplikasjoner forbundet med transplantasjon.

Det er et kritisk behov for nye terapeutiske alternativer for disse pasientene. Av de 28 kjente DBAS -genene er RPS19 -mutasjoner notert hos 25% av pasientene. Genterapi representerer et potensielt kurativt alternativ for anemi av DBA -er. Denne terapien innebærer å sette inn den korrigerte vektoren (i dette tilfellet som inneholder RPS19 -genet) i hematopoietiske stamceller (HSC), noe som fører til korreksjon av anemien i dyremodeller og potensielt hos mennesker. Anvendelsen av genterapi krever tilstrekkelig antall HSC -er som korreksjonen kan utføres på. Det har ikke blitt bestemt om pasienter med DBA -er kan mobilisere nok HSC -er til perifert blod for å tillate høsting av tilstrekkelige antall til å tillate genetisk manipulasjon. Det er viktig å demonstrere evnen til å høste et tilstrekkelig antall HSC -er før genterapi kan betraktes for denne sjeldne populasjonen.

Det er kjent at pasienter med DBA -er har et redusert antall celler i benmargen, spesielt ettersom pasientene blir eldre, noe som reiser bekymringen for at HSC -er kanskje ikke kan mobiliseres til det perifere blodet. Målet med dette prosjektet er å bestemme gjennomførbarheten av perifer HSC -samling av blod hos pasienter med DBA for å oppnå antall som er nødvendige for effektiv genterapi. Deltakere i denne studien vil gjennomgå benmargsaspirasjon og biopsi for å vurdere cellulariteten og CD34+ celletall av benmargen, og deretter begynne en standard stamcellemobiliseringsprotokoll bestående av filgrastim (granulocytt-koloni stimulerende faktor, G-CSF; en hvit blodcelle stimulerende faktor) og plereriksaft. Deltakerne vil da gjennomgå blodarbeid ved venipunktur for å kvantifisere stamcelletallet i det perifere blodet for å avgjøre om nok stamceller kan samles. Det vil ikke være en faktisk stamcellesamling. Studien vil også vurdere faktorer som kan være prediktive for vellykket perifer blod HSC -mobilisering, inkludert perifert blodstamcelletall, innledende benmargscelletall og innledende benmargs CD34 -telling. Målpopulasjonen for denne studien vil omfatte individer med en kjent DBAS -mutasjon som er transfusjon av røde blodlegemer. Studien tar sikte på å rekruttere totalt 10 deltakere mellom 3 og 30 år. Minst 4 deltakere vil bli rekruttert med en RPS19 -mutasjon, og minst 6 deltakere vil være under 18 år.