Mobilisering af CD34+ perifere blodstamceller hos patienter med Diamond Blackfan Anemia Syndrome (DBAS)

Diamond Blackfan Anemia Syndrome (DBAS) er en sjælden, arvet knoglemarvsvigt syndrom, kendetegnet ved svær anæmi, fødselsdefekter og en disponering for kræft. Størstedelen af ​​patienter med DBA'er har en mutation i et gen, der koder for enten en lille (S) eller stor (L) underenhed-associeret ribosomal protein (RP). DBA'er præsenterer typisk alvorlig anæmi inden for de første to måneder af livet. Cirka 80% af patienterne reagerer oprindeligt på kortikosteroider med en forbedring af deres anæmi, mens 20% ikke vil reagere og vil kræve transfusioner af røde blodlegemer. Af de 80% af patienterne, der oprindeligt reagerer på kortikosteroidbehandling, vil kun ca. halvdelen af ​​dem opretholde en terapeutisk respons i en acceptabel dosis, og resten bliver nødt til at ty til transfusioner for livet. Samlet set kan ~ 20% af patienterne i sidste ende være i stand til at afbryde kortikosteroid- eller transfusionsterapi og gå ind i en behandlingsuafhængig fase. Den eneste helbredende terapi for anæmi forbundet med DBA'er på dette tidspunkt er allogene hæmatopoietiske stamcelletransplantation, men dette er imidlertid begrænset af tilgængeligheden af ​​matchede donorer såvel som de potentielt livstruende komplikationer forbundet med transplantation.

Der er et kritisk behov for nye terapeutiske muligheder for disse patienter. Af de 28 kendte DBAS -gener bemærkes RPS19 -mutationer hos 25% af patienterne. Genterapi repræsenterer en potentiel helbredende mulighed for anæmi af DBA'er. Denne terapi involverer indsættelse af den korrigerede vektor (i dette tilfælde, der indeholder RPS19 -genet) i hæmatopoietiske stamceller (HSC'er), hvilket fører til korrektion af anæmi i dyremodeller og potentielt hos mennesker. Anvendelsen af ​​genterapi kræver et tilstrækkeligt antal HSC'er, som korrektionen kan udføres på. Det er ikke bestemt, om patienter med DBA'er kan mobilisere nok HSC'er i det perifere blod til at muliggøre høst af tilstrækkeligt antal til at muliggøre genetisk manipulation. Det er vigtigt at demonstrere evnen til at høste et passende antal HSC'er, før genterapi kan overvejes for denne sjældne population.

Det er kendt, at patienter med DBA'er har et reduceret antal celler i knoglemarven, især når patienterne bliver ældre, hvilket rejser bekymringen for, at HSC'er muligvis ikke kan mobiliseres i det perifere blod. Målet med dette projekt er at bestemme gennemførligheden af ​​perifert blod HSC -samling hos patienter med DBA'er for at opnå de nødvendige tal til effektiv genterapi. Deltagere i denne undersøgelse vil gennemgå knoglemarvsaspiration og biopsi for at vurdere cellulariteten og CD34+ celletællingen af ​​knoglemarven, hvorefter en standard stamcellemobiliseringsprotokol består af filgrastim (granulocyt-colony-stimulerende faktor, G-CSF; en hvid blodcellecellestimulerende faktor) og PLERIXAFOR. Deltagerne vil derefter gennemgå blodarbejde ved venipunktur for at kvantificere stamcelletællingen i det perifere blod til at bestemme, om der kan opsamles nok stamceller. Der vil ikke være en faktisk stamcellekollektion. Undersøgelsen vil også vurdere faktorer, der kan være forudsigelige for vellykket perifert blod HSC -mobilisering, herunder perifert blodstamcelletælling, indledende knoglemarvscelleantal og initial knoglemarv CD34 -tælling. Målpopulationen for denne undersøgelse vil omfatte individer med en kendt DBAS -mutation, der er transfusionsafhængig af røde blodlegemer. Undersøgelsen sigter mod at rekruttere i alt 10 deltagere mellem 3 og 30 år. Mindst 4 deltagere rekrutteres med en RPS19 -mutation, og mindst 6 deltagere vil være under 18 år.