Melatoninbruk i eldre intensivbefolkning (MICE)

Sammendrag Melatonin er et naturlig produsert hormon involvert i synkroniseringen av døgnrytmer og søvn-våkne-syklusen hos mennesker. Det gis ofte som søvnhjelp og tolereres generelt godt, med svært få legemiddelinteraksjoner. Nyere studier har vist marginal fordel ved å øke mengden søvn, men har vist seg fordel i å redusere delirium hos eldre pasienter på medisinske avdelinger.

Delirium er et alvorlig problem på sykehus og intensivavdelinger (ICUs), som bidrar til lengre sykehusopphold samt sykelighet og dødelighet. Studier har vist at hver ekstra dag med delirium øker dødeligheten med 10 %1. Det er anslått at delirium koster det amerikanske helsevesenet 38-152 milliarder dollar årlig, og kostnadene ved å behandle en deliriumpasient er 2,5 ganger høyere enn å behandle en uten delirium. Det er anslått at opptil en tredjedel av tilfellene av delirium kan forebygges. I tillegg kan mange av medisinene gitt på intensivavdelingen forverre delirium, inkludert narkotika, antipsykotika og benzodiazepiner.

Behandling av delirium består for det meste av forebygging, ved ofte å reorientere individet, slippe inn så mye naturlig lys som mulig, hyppig berøring og gi et rolig sted for hvile. Farmakologisk behandling består for det meste av antipsykotika, som ofte har uheldige effekter og kan forverre delirium.

Forekomster av delirium er mye høyere hos eldre pasienter, opptil 80 % i noen kohorter, så vel som hos ICU-pasienter. Flere teorier for dette eksisterer, inkludert mangelen på en ekte hviletid om natten, flere beroligende midler som kan påvirke søvn-våkne-syklusen, og store mengder støy. Det er også kjent at eldre pasienter har mindre total søvn og flere opphisselser om natten, og at spesielt intensivavdelinger er ganske høye, spesielt om natten. Økningen i omgivelsesstøy sammen med hyppige avbrudd i søvnen for overvåking og bloduttak forverrer dette problemet og fører sannsynligvis til en delirisk tilstand.

Så vidt vi vet, har ingen studie sett på melatonins effekt på eldre, ikke-ventilerte pasienter på intensivavdelingen, som er gruppen med størst risiko for å utvikle delirium. Nyere studier har indikert at delirium reduseres ved bruk av melatonin i et simulert ICU-miljø.2 Denne randomiserte, kontrollerte studien skulle ta sikte på å bekrefte disse resultatene i et faktisk ICU-miljø.

I tillegg er det ukjent hvilke doser som er mest effektive for behandling av delirium. Litteratur har vist bedring med både 3 mg og 5 mg, men nyere metaanalyse har ikke vist nytte av den ene fremfor den andre. 3 Deltakere Flere studier utført på kritisk syke, ikke-ventilerte pasienter på intensivavdelingen viser en forekomst av delirium på minst 60 %, og i noen tilfeller opptil 80 %4. Ved Parkview var den høyeste registrerte forekomsten 55 %, men dette var hos alle pasienter. Det er sannsynlig at denne prosentandelen er mye høyere hos eldre. Forutsatt en gjennomsnittlig forekomst på 70 %, og forutsatt at etterforskerne ønsker å kunne oppdage en 20 % reduksjon i denne forekomsten med vår intervensjon, vil etterforskerne ta sikte på å rekruttere 600 pasienter (200 i hver arm), med en interimanalyse for å gjøres på 300 pasienter for å vurdere skade eller effekt. Dette vil gjøres ved å analysere primærutfallet for en P-verdi på

Eksklusjonskriterier Pasienter med hodetraumer eller nevrokirurgisk intervensjon Pasienter

Design Ved innleggelse til intensivavdelingen vil alle påfølgende, kvalifiserte pasienter eller deres POA bli presentert med et informert samtykke som beskriver forsøket (vedlegg A). Alle pasienter over 65 år vil bli screenet. Behandlende leger så vel som Critical Care Fellows vil få samtykke til pasientene. Når man bestemmer seg for å delta i rettssaken, vil det bli lagt inn en ordre på datamaskinen for "melatoninprotokoll". På dette tidspunktet vil apoteket tilordne pasienten til enten placebo-, 3mg- eller 5mg-delen av studien på en 1:1:1 måte. Leger, farmasøyter og pleiepersonell vil bli blindet for protokollen. Melatonindoser på 3 og 5 mg vil bli brukt til studien, ettersom nyere arbeid med høyere doser har vist seg å ha en "bærende effekt" til neste dag. Placebo-pillen vil være en liten hvit tablett av lignende størrelse som 3 og 5 mg tabletter med melatonin. Det er sukrose og er regulert av FDA som trygt for konsum. Enten placebo eller melatonin vil bli administrert kl. 21.00 med kveldsmedisiner.

Behandlingsgruppen vil bli gitt enten den tildelte dosen eller placebo hver natt. Enten PO eller PT vil være akseptabelt. Protokollen vil løpe til pasienten skrives ut fra sykehuset. Delirium vil bli vurdert ved hjelp av CAM-ICU-evalueringsverktøyet i ICU og bCAM på gulvet i henhold til eksisterende protokoller. Disse vil bli vurdert hver 12. time i henhold til en protokoll som allerede er på plass. Disse verktøyene er de mest brukte i USA, med flere studier som viser pålitelig påvisning av delirium. CAM-skalaen er vedlagt for referanse.

Hvis en pasient forverres mens han er på intensivavdelingen og krever intubasjon, vil de bli videreført på protokollen.

Melatonin tolereres generelt godt5, men de to vanligste bivirkningene er hodepine og forvirring. Vi håper å dempe forvirringen ved å bruke en lavere dose melatonin. Forekomsten av hodepine vil bli sporet, og dersom den behandlende legen anser det som nødvendig, kan melatoninbehandlingen stoppes. Melatonin har mindre interaksjoner med warfarin og dihydropyridin kalsiumkanalblokkere, men pasientens INR (hvis de er på Warfarin) og BP vil bli sporet rutinemessig. Melatonin metaboliseres av CYP1A2-systemet, og derfor vil pasienter på medisiner som er potente hemmere av dette enzymet også bli ekskludert fra studien. Det er en interaksjon mellom Melatonin og Olanzipin, som noen ganger brukes til behandling av delirium. Det er potensiale for økt sedasjon med denne kombinasjonen, men pasienter vil bli overvåket i en intensivavdeling mens de får disse medisinene.

Primært resultat vil være forekomst av delirium (ved å bruke CAM-ICU og bCAM-skårene) i studiepopulasjonen

Sekundære utfall vil være:

ICU-dager Totalt sykehusdager 30- og 90-dagers dødelighet Bruk av antipsykotiske medisiner for behandling av delirium (Haloperidol, Ziprasidon, Olanzapin, Quetiapin) Gjennomsnittlig Richmond Agitation and Sedation Scale (RASS)-score når delirium vurderes

Hypotese Etterforskernes hypotese er at bruk av melatonin vil redusere forekomsten av delirium betydelig hos eldre, ikke-ventilerte pasienter. Undersøkerne vil bruke en akseptert P-verdi på < 0,05 for å bestemme signifikans. Dersom p-verdien ikke oppfyller signifikans, vil nullhypotesen om at melatonin ikke reduserer forekomsten av delirium hos den eldre ikke-ventilerte pasienten bli akseptert.

Innsamling/oppbevaring av informasjon:

Pasientenes CAM-ICU-skår er allerede dokumentert i Meditech. Andre variabler (når pasienten flytter til gulvet, når pasienten skrives ut) er allerede rutinemessig dokumentert. Etter fullføring vil disse variablene bli plassert i en database og avidentifisert. Dataene vil bli oppbevart i ytterligere 3 år for å tillate videre analyse om nødvendig.

Pleiepersonell så vel som huspersonell vil gjennomgå en kort in-service om studieprinsippene samt en påminnelse om hvordan man bruker CAM-ICU-skårene.

Konfidensialitet:

Bare PI vil se pasientens identifiserte informasjon før den avidentifiseres. For å sikre pasientens personvern vil diskusjonen om informert samtykke skje på pasientens private rom

Risikoer:

Melatonin har vist seg å være trygt i hver pasientpopulasjon ved flere studier. En konsensuserklæring fra World Sleep Foundation i 2000 bekrefter at det ikke har vært noen signifikante bivirkninger hos friske voksne. Spesielt er bruken av melatonin ved anfallsforstyrrelser kontroversiell, med noen data som viser skade og noen viser fordel. Av denne grunn har pasienter med en anfallsforstyrrelse blitt ekskludert fra studien. Etterforskerne vil også bruke USP (United States Pharmacopeia)-sertifisert melatonin. USP er en ideell organisasjon som regulerer over-the-counter (OTC) kosttilskudd i USA. Forseglingen bekrefter at produsenten følger god produksjonspraksis.

Den behandlende legen i saken kan velge å trekke pasienten fra studien når som helst hvis de føler at deltakelse påvirker pasienten negativt.

Kompensasjon:

Det gis ingen kompensasjon for deltakelse i denne studien.

Fordeler:

Tatt i betraktning de mange studiene som har antydet sikkerhet og effekt, kan kritisk syke pasienter dra nytte av mangel på delirium og muligens kortere sykehusopphold. Dette vil også komme Parkview Medical Center til gode.