ACT-OUT-prøven: AKTIVITETSRESULTATER basert på kosthold med høyt karbohydrat eller høyt fettinnhold ved metabolsk syndrom

1. BAKGRUNN OG BEGRUNDELSE:

   Nåværende fedmeforebygging legger vekt på å øke fysisk aktivitet og et kaloribegrenset kosthold med lavt fettinnhold for å produsere en negativ kaloribalanse. Kalorirestriksjon er assosiert med reduksjoner i energiforbruk. Den andre bærebjelken i forebygging av fedme økende nivåer av fysisk aktivitet er assosiert med større kaloriinntak. Svikt i strategien for å spise mindre-trene mer er tydelig med epidemier av fedme, metabolsk syndrom (MetS) og type II diabetes. Dessuten har fortrengningen av diettfett i kosten ført til kompenserende økninger i karbohydratinntaket som er assosiert med uheldige metabolske effekter.

   Karbohydratbegrensede dietter er kontroversielle til tross for fordelene med denne tilnærmingen. Kontroversen stammer fra en kompenserende økning i fettinntaket i kosten assosiert med karbohydratbegrensninger og frykt for at større fettinntak øker risikoen for hjerte- og karsykdommer. Karbohydratbegrensning reduserer insulinresistens og forbedrer MetS. Denne protokollen tar sikte på å etablere et større bevisgrunnlag for karbohydratbegrensede dietter som et terapeutisk alternativ for MetS. Etterforskerne vil gjennomgå dagens kunnskap med hensyn til: (i) fedme og insulinresistens i Canada, (ii) posisjoner til store medisinske organisasjoner (iii) mangler ved det nåværende paradigmet for forebygging av fedme (iv) hvorfor karbohydratbegrensede dietter fungerer.

   1.1) Fedme og insulinresistens i Canada På 1980-tallet ble dietter med lavt fettinnhold og kaloribegrensede dietter hjørnesteinen i kostholdsrådene for å redusere fedme. Denne tilnærmingen har vellykket redusert prosentandelen kalorier fra fett med en påfølgende økning i karbohydratforbruket. I de påfølgende årene blir fedme en epidemi. I Canada økte prevalensen av fedme (BMI ≥ 30 kg/m2) fra 10 % på 1970-tallet til 23 % i 2004, med ytterligere 36 % ansett som overvektig (BMI 25-29,9). Ettersom fedme er en risikofaktor for MetS og type II diabetes, har forekomsten av disse lidelsene også nådd epidemiske proporsjoner. Omtrent 2 millioner kanadiere levde med diabetes i 2007, og innen 2012 er det anslått at 2,8 millioner kanadiere vil leve med diabetes. First Nations-samfunn har blitt spesielt hardt rammet, med en prevalens som er 3-4 ganger høyere og en yngre debutalder enn ikke-First Nations-individer. Nye strategier for forebygging av kronisk sykdom er nødvendig for å håndtere denne krisen.

   Insulinresistens underbygger patofysiologien til fedme. Insulinresistens er en tilstand der normale mengder insulin er utilstrekkelige til å produsere en normal insulinrespons fra fett-, muskel- og leverceller. Som et resultat har insulinresistente individer både forhøyet blodsukker, fastende insulin og skiller ut større mengder insulin som svar på karbohydrater i kosten. Denne kompensatoriske hyperinsulinemia er assosiert med uønskede effekter i vev som beholder sin følsomhet for insulin. Forhøyede blodsukkernivåer er assosiert med avanserte glykeringssluttprodukter, reaktive oksygenarter og lavgradig betennelse. Disse eksponeringene er assosiert med økt risiko for hjerte- og karsykdommer og diabetes. Til tross for bevisene som forbinder forhøyede insulinnivåer til aterogene endringer i vaskulaturen, er det fortsatt et spørsmål om kontrovers om vedvarende forhøyede insulinnivåer er patogene.

   Diagnosen MetS representerer et inngangspunkt for sykdomsforebyggende innsats hos personer med diabetes og hjerte- og karsykdommer. MetS er definert som høy midjeomkrets i tillegg til to av følgende: høye triglyserider, lavt HDL og forhøyet blodtrykk. Andre patofysiologiske endringer er også observert, inkludert lavgradig betennelse, økt urinsyre, protrombotisk tilstand, forhøyet ApoB, liten tett aterogen LDL og endotel dysfunksjon.

   Førstelinjebehandling for MetS er vekttap som fører til reduksjon i insulinresistens. Intensive livsstilsintervensjoner reduserer diabetes hos høyrisikopersoner. De fleste livsstilsintervensjoner for MetS er basert på hypotesen om at individer kan starte og opprettholde vekttap ved å begrense kalorier og øke fysisk aktivitet. Diabetes Prevention Programme viste at intensiv intervensjon inkludert et kaloriredusert kosthold med lavt fettinnhold og økt fysisk aktivitet var assosiert med 1,5 kg/m2 reduksjon i BMI og en 58 % reduksjon i forekomst av diabetes hos personer med høy risiko for diabetes. Mindre intensive intervensjoner er forbundet med mer beskjedne endringer. En studie av ernæringsrådgivning var assosiert med en reduksjon på 0,4 kg/m2 i BMI. Livsstilstiltak som legger vekt på å spise mindre eller trene mer har derfor begrenset verdi. Det optimale kostholdet for forsøkspersoner med MetS har ikke blitt undersøkt med harde endepunkter. Små forsøk har sammenlignet karbohydratbegrensede dietter og dietter med lavt fettinnhold ved bruk av surrogatmarkører. En studie med personer med alvorlig overvekt fant større vekttap og større forbedringer i lipidnivåer og hemoglobin A1c på karbohydratbegrensede dietter enn dietter med lite fett/kalori. I en studie av voksne med MetS hadde de som ble randomisert til karbohydratrestriksjonen større vekttap, lavere triglyserider og lavere insulinnivåer enn personer på en kaloribegrenset diett med lavt fettinnhold. Disse resultatene stemmer overens med en metaanalyse der karbohydratbegrensede dietter var assosiert med forbedringer i aterogen dyslipidemi, større vekttap og bedre etterlevelse enn dietter med lavt fettinnhold og kaloribegrensede dietter. Disse studiene fremhever fordelene med karbohydratbegrensning.

   1.2) Fett, sukker og posisjoner til store medisinske organisasjoner En av de viktigste hindringene for den utbredte implementeringen av karbohydratbegrensede dietter er frykten for at økt forbruk av mettet fett med dets assosiasjon med økning i LDL-kol, vil resultere i større risiko for kardiovaskulær sykdom (CVD). Denne diett-hjerte-hypotesen har dannet hjørnesteinen i kostholdsråd for forebygging av kronisk sykdom. Unngåelsen av mettet fett har ført til generell unngåelse av diettfett. Det er svake og motstridende bevis for at både mettet fett og fettbegrensninger i kosten er assosiert med helsemessige fordeler. Den største testen av diett-hjerte-hypotesen var Women's Health Initiative (WHI). Denne studien randomiserte kvinner til enten en diett med lite mettet fett eller en vanlig diett. Etter 8 år hadde kvinner randomisert til lavfettdietten lavere LDL-kol, men ingen reduksjon i CVD-dødelighet, forekomst av brystkreft eller tykktarmskreft. I samsvar med resultatene fra WHI fant en metaanalyse som inkluderte 347 747 forsøkspersoner ingen sammenheng mellom inntak av mettet fett og CVD.

   Mens de fleste eksperter vil være enige om at det er for tidlig å bekrefte mettet fett som det fremste diettondskapen, samler det seg bevis som fremhever raffinerte karbohydraters obesigene og aterogene natur. En studie som hadde som mål å redusere forbruket av søtet drikke fant at intervensjonsgruppen hadde 7,7 % mindre overvektige og overvektige barn enn kontrollgruppene. I NHANES (2006) var inntak av tilsatt sukker assosiert med høyere triglyserider og lavere HDL. En prospektiv studie av nederlandske voksne fant at å erstatte 5 % av kaloriene fra mettet fett med høye glykemiske karbohydrater var assosiert med en 33 % økning i risikoen for hjerteinfarkt.

   Den nåværende tilstanden til vitenskapelig forvirring over helseeffektene av (raffinerte) karbohydrater gjenspeiles i mangfoldet av kostholdsanbefalinger. American Diabetes Association (ADA) kostholdsretningslinjer har antydet at karbohydratbegrensede dietter er et alternativ for vekttap i opptil 1 år. Derimot anbefaler Canadian Diabetes Association en diett med 45%-60% av kaloriene fra karbohydrater med et sukroseinntak på opptil 10% av det daglige inntaket. Den motstridende naturen til disse posisjonene fremhever behovet for mer forskning på helseeffektene av karbohydratbegrensede dietter. Godkjenningen av karbohydratbegrensning av ADA antyder at disse diettene er gyldige terapeutiske alternativer.

   1.3) Mangler ved det tradisjonelle overvektsforebyggende paradigmet Det nåværende overvektsforebyggingsparadigmet legger vekt på kalorireduksjon og/eller økt fysisk aktivitet for å produsere negativ kaloribalanse. Mens fysisk aktivitet har etablert fordeler, har økt fysisk aktivitet som en vekttapstrategi møtt skuffende resultater. Observasjonsstudier som assosierer høye nivåer av fysisk aktivitet med lavere fettinnhold er vanskelige å tolke ettersom personer med høyere fysisk aktivitet også drar nytte av annen (umålt) helsefremmende atferd. I randomiserte studier har fysisk aktivitetsintervensjoner vist tvetydige resultater med hensyn til vekttap. Den fysiologiske begrensningen ved denne tilnærmingen er at det er vanskelig å øke fysisk aktivitet uten en kompenserende økning i kostinntaket. I studier der fysisk aktivitet er direkte overvåket og i fravær av en kompenserende økning i kaloriinntaket, har fysisk aktivitet vært assosiert med vekttap < 3 % av den opprinnelige kroppsvekten. Ved fysisk aktivitetsintervensjoner med lavere intensitet er resultatene mindre lovende. En metaanalyse av skolebaserte fysiske aktivitetstiltak hos ungdom fant ingen effekt på BMI. Ineffektiviteten til fysisk aktivitet som et middel for vekttap gjenspeiles i holdningsuttalelser fra American Heart Association og American College of Sports of Sports Medicine der de anbefaler 60-90 minutter med moderat intensitetsaktivitet/dag for å gå ned eller opprettholde vekttap. Ikke overraskende er det en svært lav forekomst av individer som er moderat aktive i 60-90 minutter/dag i den generelle befolkningen. Ironisk nok kan insulinresistente individer som ville høste de største helsegevinstene av fysisk aktivitet ha en redusert fysiologisk toleranse for det ettersom insulinresistens har blitt assosiert med redusert treningstoleranse gjennom reversible endringer i muskelmitokondrier, redusert VO2 max og muligens andre mekanismer.

   Unnlatelsen av kalorifattige dietter for å dempe forekomsten av fedme er eksemplifisert av WHI. Etter 7,5 års oppfølging reduserte kvinnene randomisert til lavfettgruppen vekten med 0,8 kg, men hadde en økning på 1 cm i midjeomkretsen til tross for en rapportert reduksjon i kaloriinntaket på 360 kalorier. Vekttap i lavfettgruppen var ikke annerledes enn kvinner i kontrollgruppen, som spiste en typisk amerikansk diett. Kaloribegrensede dietter legger vekt på å unngå energirike matvarer med mye fett. Mens unngåelse av diettfett har intuitiv appell, er kalorirestriksjon assosiert med en tilsvarende reduksjon i energiforbruk, og stimulerer faktisk en sultrespons. Den kompenserende reduksjonen i energiforbruket er assosiert med et platå av vekttap, økt lyst til å spise og vektøkning.

   Dietter med lavt fettinnhold og mye karbohydrater krever vekttap for å produsere positive metabolske effekter. Denne avhengigheten av vekttap for helsemessige fordeler kombinert med den uunngåelige rebound vektøkningen forbundet med denne diettstrategien har potensial til å forverre metabolske markører på lang sikt. De uheldige metabolske endringene forbundet med høyt karbohydratinntak er spesielt skadelige hos personer med MetS. Dette står i kontrast til de fysiologiske effektene av karbohydratabstinens hos insulinresistente personer som gjenspeiler reversering av MetS. I tillegg til forbedringer av MetS, er karbohydratbegrensede dietter assosiert med mindre tette og derfor mindre aterogene LDL-partikler og reduksjoner i inflammatoriske markører.

   En siste begrensning av dagens fedmeforebyggende paradigme er at makronæringsstoffer (fett, protein og karbohydrater) antas å ha tilsvarende metabolske effekter. Etterforskerne vil gjennomgå metabolske effekter av makronæringsstoffer knyttet til insulinresponsen og energibalansen. Karbohydrater er kraftige sekretagoger av insulin som er den primære regulatoren av fettvevsmetabolismen og deler diettenergi inn i enten lagring (høyere insulin) eller oksidasjon (lavere insulin). Mus som er genetisk konstruert for å mangle insulinreseptoren på fettceller, bruker flere kalorier per gram kroppsvekt, men er motstandsdyktige mot fedme. Hos type II diabetikere er administrering av eksogent insulin eller legemidler som stimulerer insulinfrigjøring fra bukspyttkjertelen assosiert med vektøkning. Kostfett har ingen effekt på insulinsekresjonen, men forsinker magetømmingen. Diettprotein senker glukoseresponsen på insulin 2-3 ganger mer effektivt enn fett i kosten og spiller en viktig rolle i appetittundertrykkelse og potensielt vektregulering. Tilsetning av kostholdsfett, protein og fiber for å dempe de uheldige effektene av kostholdskarbohydrater i et måltid er konseptet bak den glykemiske indeksen. Diett med lav glykemisk indeks kan imidlertid være av mindre relevans for type II-diabetikere, ettersom effekten av fett og protein i kosten for å avta glukoseresponser er svekket eller fraværende. Hvis forebygging av fedme faktisk er bevisgrunnlag, er det bare to verktøy igjen i folkehelsearsenalet, fedmekirurgi eller karbohydratbegrensning.

   1.4) Hvorfor fungerer karbohydratbegrensede dietter? Det er minst to fysiologiske kjennetegn ved karbohydratbegrensede dietter som bidrar til vekttap. For det første har ad lib karbohydratbegrensede dietter blitt assosiert med spontane reduksjoner i kaloriinntaket. For det andre er disse diettene forbundet med større vekttap per kalori enn dietter med lavt fettinnhold med et uforklarlig kaloriunderskudd på ca. 200 kcal/dag. Det foretrukne vekttapet av karbohydratbegrensede dietter ble kalt "den metabolske fordelen". Konseptet med en metabolsk fordel forbundet med karbohydratbegrensede dietter har vært kontroversielt blant eksperter. Selv om det er bevis som støtter dens eksistens i dyremodeller og hos mennesker, er dette fenomenet fortsatt dårlig forstått.

   Ad lib karbohydratbegrensede dietter er ofte forbundet med spontane reduksjoner i kaloriinntaket. Dette er forårsaket av de insulinsenkende effektene av karbohydratbegrensede dietter ettersom høye insulinnivåer har blitt assosiert med deling av metabolsk brensel i fettvev og større matinntak. En studie med overvektige forsøkspersoner fant at de som spiste en karbohydratbegrenset diett hadde nesten 30 % reduksjon i fastende insulinnivåer og 570 kcal reduksjon i energiinntaket. Derfor er lavere insulinnivåer en viktig mediator mellom lavere karbohydratforbruk og vekttap. En studie på menn fant at 70 % av variasjonen i vekttap fra en karbohydratbegrenset diett ble forklart av endringer i fastende insulin.

   En rekke forsøk har vist en metabolsk fordel med karbohydratbegrensede dietter sammenlignet med dietter med lavt fettinnhold. Det er tre mulige forklaringer. For det første kan det være større energikostnader forbundet med metabolske interkonverteringer av næringsstoffer på karbohydratbegrensede dietter. For det andre kan individer på et lavere karbohydratkosthold ha høyere energiforbruk på grunn av høyere hvilemetabolisme og/eller høyere nivåer av fysisk aktivitet. En siste mulighet er at lavere vekttap skyldes selektiv underrapportering av diettinntak hos individer som er randomisert til dietter med lavt fettinnhold. Denne siste forklaringen er ikke sannsynlig ettersom dette funnet har blitt observert i en rekke randomiserte kontrollerte studier.

   Diettindusert termogenese kan ha et lite bidrag til den metabolske fordelen med karbohydratbegrensede dietter. Den står for 5-15 % av det totale energiforbruket. De energiske kostnadene for å metabolisere makronæringsstoffer varierer fra 2,5 % med fett, 7-15 % med karbohydrater og 28-35 % med protein. En studie fant at energiforbruket var 4 % høyere i en diett som inneholder 30 % sammenlignet med 10 % av kaloriene fra protein. Den beskjedne økningen i energiforbruket på grunn av et høyere proteininntak vil derfor sannsynligvis ikke være nok til å forklare den metabolske fordelen med karbohydratbegrensede dietter.

   Fysisk aktivitet er den største modifiserbare kilden til energiforbruk. Hypotesen om at den metabolske fordelen med karbohydratbegrensede dietter kan forklare lavere insulinnivåer assosiert med spontan økning i fysisk aktivitet har fått liten oppmerksomhet. Denne hypotesen er basert på en rekke veletablerte observasjoner. For det første har type II diabetikere som tar eksogent insulin redusert energiforbruk og vektøkning. Når insulinnivået senkes gjennom karbohydratrestriksjoner eller farmakoterapi, er det et medfølgende tap av fettmasse og noen bevis for en beskjeden økning i energiforbruket. En kort studie av overvektige individer fant at en ketogen diett med lavt karbohydratinnhold med 30 % reduksjon i insulinresistens var assosiert med en 20 % økning i hvileenergiforbruk, selv om fysisk aktivitet ikke ble vurdert i denne studien. Tilsvarende, i en 6-måneders randomisert studie av overvektige kvinner, hadde de på den karbohydratbegrensede dietten en ikke-signifikant økning på 5 % i hvileenergiforbruk per kg kroppsvekt sammenlignet med baseline. Denne studien vurderte også fysisk aktivitet ved hjelp av skrittellere og fant ingen forskjell i trinn/dag mellom gruppen med begrenset karbohydratbegrensning og lavfettgruppen til tross for et 3,7 kg større vekttap i den førstnevnte og ingen forskjell i rapportert kaloriinntak mellom gruppene. Måling av fysisk aktivitet hos frittlevende individer er kompleks. Skrittellere er en objektiv vurdering av fysisk aktivitet, men er ikke i stand til å vurdere aktivitetens intensitet, frekvens og varighet. De er også uegnet for estimering av energiforbruk.

   Oppsummert reduserer intensive livsstilsintervensjoner forekomsten av type II diabetes hos personer med metabolsk syndrom. Sentralt i den terapeutiske effekten av disse intervensjonene er vekttap. Det er mangel på konsensus om hva som utgjør "beste praksis" for livsstilsintervensjoner. Fysisk aktivitet er assosiert med mange helsemessige fordeler, men er ikke en effektiv resept for vekttap eller vektvedlikehold. Dessuten er den optimale diettresepten kontroversiell; noen eksperter foreslår at personer med MetS bør begrense fettinntaket i kosten, mens andre eksperter foreslår at karbohydrater i kosten bør begrenses. Denne kontroversen i diettresept gjenspeiles i stillingene til store medisinske organisasjoner. American Diabetes Association har godkjent karbohydratrestriksjoner for vekttap siden 2008. Canadian Diabetes Association favoriserer imidlertid matvarer med lavere glykemisk indeks og begrensning av fett i kosten. Til tross for de tvetydige bevisene, anses et lavt fettinnhold, kaloribegrenset diett kombinert med økt fysisk aktivitet som standard livsstilsintervensjoner for MetS.

2. MÅL Denne protokollen har tre mål. For det første antar etterforskerne at overholdelse av et lavere karbohydratkosthold hos personer med MetS, noe som resulterer i lavere insulinresistens; vil føre til en økning i nivåer av spontan fysisk aktivitet, uavhengig av endringer i vekt. For det andre vil etterforskerne undersøke endringer i kardiometabolske risikofaktorer (ApoB, TG, HDL, blodtrykk, CRP) når individer blir randomisert til enten en karbohydratbegrenset diett eller en diett med lavt fettinnhold/høykarbohydrat. Til slutt vil etterforskerne intervjue et delutvalg av deltakere fra begge studiearmene (5 i hver arm) for å gjennomføre åpne intervjuer for å bedre forstå livskvalitetsproblemer med hensyn til kostholdsoppgaven eller livsstilsintervensjonen.
3. FORSKNINGSPLAN Vår gruppe har generert tverrsnittsdata som viser en klinisk meningsfull sammenheng mellom høyere karbohydratinntak og lavere fysisk aktivitet, vurdert med akselerometer hos glukoseintolerante individer. Begrensningen av disse funnene er knyttet til manglende evne til å vurdere årsakssammenheng; det vil si hvis karbohydratrestriksjon forårsaker økning i fysisk aktivitet. Styrken til ACTout-studien er dens evne til å avgrense kausal retning ved å bruke et prospektivt design og randomisering for å kontrollere kjente og ukjente konfoundere.

Studiedesign og deltakere: Studiedeltakere vil bli randomisert til en ad lib karbohydratbegrenset gruppe eller en diett med lavt fettinnhold, kaloriredusert i 6 måneder. Etterforskerne skal rekruttere personer med metabolsk syndrom (MetS) fra St. Pauls Metabolic Syndrome Program. Inklusjonskriterier inkluderer en diagnose av MetS definert som økt midjeomkrets og to eller flere av følgende: fastende blodsukker høyere enn 5,6 mmol/L, fastende triglyserider større enn 1,7 mmol/L, høydensitetslipoprotein (HDL) mindre enn 1,0 mmol /L hos menn og mindre enn 1,3 mmol/L hos kvinner og blodtrykk høyere enn 135/85 eller på antihypertensiva. Potensielle deltakere vil bli ekskludert dersom de følger en vektreduserende diett, misbruker alkohol eller andre psykoaktive stoffer, er på psykiatriske medisiner forbundet med vektøkning eller har planer om å reise i løpet av studieperioden.

Beregning av prøvestørrelse: For å beregne prøvestørrelse brukte etterforskerne tverrsnittsdata med akselerometer målt fysisk aktivitet og utmerkede kvantitative mål på kosthold. Etterforskerne antok en forskjell på 15 % i kalorier konsumert som karbohydrater mellom diettbehandlingene. Med en signifikansverdi på p < 0,05 (tosidig test) fant forskerne at 27 deltakere ville være nødvendig i hver gruppe for å oppdage en signifikant forskjell i akselerometermålt aktivitetsintensitet. For å ta høyde for mulig slitasje vil etterforskerne overvurdere prøvestørrelsen med 10 i hver arm. Etterforskerne skal rekruttere 72 personer med 36 i hver arm. Basert på vår prøvestørrelsesberegning forventer etterforskerne å oppdage tids- og diettbaserte forskjeller i tillegg til en diett*tid-interaksjon.

Rekrutteringsstrategi: Etterforskerne skal rekruttere personer med metabolsk syndrom fra Metabolic Syndrome Program. Flyers vil bli lagt ut i venterommet og eksamensrommene til programmet. Flyers vil også bli gitt til de administrative assistentene som er ansvarlige for inntak av deltakere i programmet, som kan velge å varsle deltakerne om studien. Hvis en potensiell deltaker uttrykker interesse, vil koordinatoren forklare studien i tilstrekkelig detalj til å muliggjøre informert samtykke. For å vurdere kostholdet før inkludering i studien, vil etterforskerne be potensielle deltakere om å fullføre en 3-dagers dietthistorie og bruke akselerometeret i 7 dager for å sikre at de ikke allerede følger en vektreduserende diett og vurdere fysisk aktivitet i utgangspunktet. Personer som overholder både dietttilbakekalling og baselinevurdering av fysisk aktivitet vil bli randomisert til en av de to kostholdsoppgavene.

Randomisering: Etterforskerne vil bruke blokkrandomisering for å forhindre skjevhet i randomiseringsprosessen. Etter at hver blokk med emner er påmeldt, vil etterforskerne bruke et datastyrt randomiseringsprogram for å tilfeldig tildele deltakere til en av de to kostholdsoppgavene. På grunn av vanskeligheten med å skjule diettoppdraget, vil den randomiserte studien ikke bli blindet; da både forskere og deltakere vil være klar over kostholdet sitt. For å minimere forurensning av studiegrupper, vil individuelle og gruppeøkter bli planlagt til forskjellige tider.

Karbohydratbegrenset kosthold: Deltakerne vil bli bedt om å begrense karbohydratinntaket til < 20 gram/dag uten å begrense kaloriinntaket. Deltakerne vil bli oppfordret til å spise grønnsaker med lavt karbohydratinnhold hver dag, inkludert 2 kopper salatgrønt og 1 kopp grønnsaker "som vokser over bakken". En av de fysiologiske endringene forbundet med lavt karbohydratinntak er tap av salt gjennom urinen. Hvis salt ikke erstattes, kan deltakerne oppleve hodepine, kvalme, svimmelhet, sløvhet og forstoppelse. Deltakerne vil bli bedt om å øke saltinntaket. Dette har vist seg å korrigere natiuresen assosiert med karbohydratbegrensninger som kan forårsake de nevnte bivirkningene. Deltakerne vil bli bedt om å fortsette sitt grunnleggende fysiske aktivitetsnivå.

Kontrollgruppe: Kontrollgruppen vil bli randomisert til den intensive livsstilsintervensjonen som i dag brukes av Healthy Heart Program ved St. Paul's Hospital for å redusere symptomer assosiert med metabolsk syndrom. Deltakerne vil bli instruert om å erstatte fettrike, energirike matvarer med mat rik på fullkorn, frukt og grønnsaker. Makronæringsstofffordelingen i denne dietten vil være omtrent 55 % karbohydrat, 15 % protein og 30 % fett. Enkeltpersoner vil også bli instruert om å redusere natriuminntaket til <2300 mg/dag og hos personer med hypertensjon, <1500 mg/dag. På slutten av studien vil deltakerne ha muligheten til å fortsette på en av studiediettene.

Metoder for å sikre etterlevelse av kostholdsoppgaven: Studiekoordinator vil legge til rette for aktiviteter for å støtte etterlevelse av kostholdsoppgaven, enten en-til-en eller i gruppesammenheng. Gruppemøter vil styrke etterlevelsen ved å dele matlagingstips, adferdsendring og strategier for tilbakefallsforebygging. I en-til-en øktene vil studiekoordinatoren gjennomgå 3-dagers matrekord og diskutere strategier for å øke etterlevelsen. Deltakere fra begge gruppene vil møte legen sin etter 3 måneder for å vurdere helseindikatorer og for å forsikre deltakerne om sikkerheten til kostholdet deres.

Kvalitative intervjuer: Etterforskerne vil gjennomføre timelange åpne intervjuer med 8-10 deltakere fra studien for å forstå opplevelsen av et forsvarlig kosthold og et karbohydratbegrenset kosthold. Intervjuer vil bli tatt opp og transkribert. Etterforskerne vil bruke grounded theory for å se etter teorier som dukker opp fra dataene i motsetning til å ha tolket dataene med en a priori-analyse. Etterforskerne vil deretter tildele beskrivende kategorier til temaer som kommer frem fra dataene, slike temaer kan inkludere: effekten av kostholdet deres på diabetes, oppfatninger av sult, humør etc. Disse beskrivende kategoriene vil deretter bli plassert i tematiske kategorier og analysert i lys av litteraturens eksisterende.

Måling av kroppssammensetning og estimering av hvileenergiforbruk:

Etterforskerne vil bruke bioelektrisk impedans for å vurdere kroppssammensetning ved baseline og ved 6 måneder. Bioelektrisk impedans har vist seg å gi en rimelig vurdering av kroppssammensetning sammenlignet med DXA, som regnes som en gullstandard. Etterforskerne vil normalisere fettmasse og fettfri masse til høyde ved å bruke henholdsvis en fettmasseindeks og en fettfri masseindeks (kg/m2). Høyde vil bli målt med et stadiometer ved baseline. Midjeomkretsen vil bli vurdert ved baseline og ved 6 måneder, etter utånding, ved hjelp av et fleksibelt målebånd halvveis mellom hoftebenet og nederste ribbein. Etterforskerne vil estimere energiforbruk ved å bruke tidligere publiserte ligninger som tar hensyn til fettfri masse, fettmasse, kjønn og alder.

Spørreskjema: Etterforskerne vil bruke Spørreskjemaet Applied Health Indicators og Pasient Health Questionnaire, for å samle inn relevant helseinformasjon fra pasienten. Disse selvadministrerte spørreskjemaene vil bli utfylt ved baseline, 3 og 6 måneder.

Vurdering av fysisk aktivitet: Deltakerne vil bruke et akselerometer for å vurdere fysisk aktivitet ved baseline og uke i hver måned i 6 måneder. Et akselerometer er en liten elektronisk skjerm som bæres på midjen som måler vertikale akselerasjoner og regnes dermed som et objektivt mål på fysisk aktivitet. Pasienter vil bli instruert om å bruke akselerometeret i våkne timer i 1 uke i hver måned, eksklusive tid brukt til å bade eller når de er i vann. Data vil bli lastet ned i epoker på ett minutt og kategorisert som lett, moderat eller kraftig aktivitet. Dager vil bli ekskludert når akselerometeret brukes i mindre enn 80 % av den gjennomsnittlige tiden som brukes på de andre dagene. Etterforskerne vil estimere aktivitetsbasert energiforbruk ved å bruke tidligere validerte ligninger. Siden akselerometre ikke fanger opp aktivitet knyttet til sykling, svømming eller ski, vil etterforskerne spørre deltakerne om hvor mange ganger de gjorde disse aktivitetene i perioden de brukte akselerometeret.

Kardiometabolske indekser: Blodprøver vil bli tatt og plassert i individuelt merkede rør med EDTA, sentrifugert umiddelbart og lagret ved -70°C. Siden endringer i insulinvirkning er sentrale i vår hypotese, vil etterforskerne vurdere to distinkte aspekter ved insulinmetabolisme i denne studien, insulinsekresjon og insulinresistens. Etterforskerne vil vurdere insulinresistens ved å bruke HOMA-vurdering av insulinresistens beregnet fra fastende insulin og fastende glukose. Etterforskerne vil vurdere konsentrasjonen av C-peptid, et spaltningsprodukt relatert til insulinsyntese som syntetiseres i ekvimolare konsentrasjoner til insulin. Siden C-peptid har lengre halveringstid enn insulin, kan det brukes som markør for insulinsekresjon fra bukspyttkjertelen. Blodtrykket vil bli vurdert ved baseline, 3 og 6 måneder ved bruk av BP-TRU-monitorer. Lipid-, lipoprotein- og C-reaktivt proteinnivå vil bli målt ved baseline, 3 og 6 måneder. Totalkolesterol, triglyserid, høydensitetslipoproteinkolesterol og apolipoprotein B vil bli målt ved bruk av tidligere beskrevne metoder. LDL-kolnivåer vil bli beregnet ved hjelp av Friedewald-formelen for pasienter hvis plasmatriglyseridnivå er mindre enn 4 mmol/L. β-hydroksybutyrat vil også bli vurdert i begge grupper på de nevnte tidspunktene og vil bli brukt som en biomarkør for overholdelse av en karbohydratbegrenset diett. Etterforskerne vil også vurdere serumleptin og urinsyre ved baseline og 6 måneder.

Statistiske analyser: Etterforskerne vil bruke to ulike tilnærminger for å analysere dataene. Først vil etterforskerne bruke en intensjon om å behandle analyse ved å bruke grunnlinjeverdier for å tilskrive manglende data hos deltakere som kan falle ut av studien. Etterforskerne vil også undersøke effekten av kostholdsoppgaven på utfall hos deltakere som fulgte kostholdsoppdraget. Baseline-karakteristikker vil bli sammenlignet mellom de to gruppene ved å bruke t-tester. Etterforskerne vil undersøke tre inter-relaterte avhengige variabler, som fanger opp ulike aspekter ved fysisk aktivitet, i analysestrategien. Først vil etterforskerne undersøke sammenhengen mellom dietttildeling og endringer i akselerometervariabler. Etterforskerne vil også undersøke tid brukt i moderat til kraftig fysisk aktivitet og aktivitetsbasert energiforbruk. Siden aktivitetsbasert energi vil bli estimert fra akselerometer, vil etterforskerne ikke vurdere det som en unik sammenligning. Etterforskerne vil dermed sette nivået for statistisk signifikans til p<0,025 for å justere for flere sammenligninger. Etterforskerne vil finne forskjeller i nøkkelvariabler som fysisk aktivitet og endring i insulinkonsentrasjon. For å vurdere effekten av kostholdsoppgaven på fysisk aktivitet, vil etterforskerne bruke treveis gjentatte målinger ANOVA, inkludert endring i kroppsvekt i modellen med tid som gjentatt faktor.