Tonsilær cytokinuttrykk etter allergen og/eller virusintervensjon (Tons2)

Bakgrunn: Mandlene er det primære nasofaryngeale lymfoide vevet og utgjør immunsystemets første kontaktpunkt mot allergener og smittestoffer. Et perifert T-celle repertoar finnes i mandlene, og mandlene har en aktiv rolle for å indusere og opprettholde perifer toleranse for allergener. Intralymfatisk immunterapi er et lovende alternativ for subkutan eller sublingual immunterapi. Mer data er nødvendig om interaksjonen mellom den perifere (mandelene) T-celleresponsen og spesifikk allergeneksponering og innvirkningen av luftveisvirusinfeksjoner på toleranseinduksjon. Mål: Å studere effekten av sublingual gresspollenimmunterapi og/eller nasal levende svekket influensavaksine på tonsillar T-celle og interferon (IFN) ekspresjon. I tillegg samler vi inn materiale om undersøkelse av vevs rolle i immuntoleranse og kroniskhet ved allergiske sykdommer.

Pasienter: Humane mandlerprøver vil bli tatt fra mindre enn 30 år gamle rutinemessige tonsillektomipasienter etter sublingual gressimmunterapi (n=30), nasal levende svekket influensavaksine (n=30 for atopisk; og n=30 for ikke-atopisk) og immunterapi+influensavaksineintervensjon (n=30). Det vil også bli rekruttert kontroller uten aldersgrense eller intervensjon (n=580). Av disse vil alders- og atopi-matchede kontroller bli valgt som komparatorgrupper for hver intervensjonsforsøk (n=30 for atopisk; og n=30 for ikke-atopisk). Kontrollgruppen vil også bli brukt til å undersøke vevs rolle i immuntoleranse og kroniskhet ved allergiske sykdommer, immunmodulerende effekter av luftveisvirus med hovedfokus på humant bocavirus og humant rhinovirusinfeksjoner, og i letingen etter nye luftveisvirus.

Design: Studieintervensjonsprodukter vil bli administrert åpent, men immunologiske utfall vil bli analysert blindt.

Hovedutfall: Genuttrykk av IFN- og T-cellerelaterte gener vil være hovedresultatene og sammenlignes mellom intervensjonsgrupper og korrelert med antall allergenekstraktdoser eller tid fra nasal influensavaksinasjon. Systemiske immunologiske utfall (i perifere mononukleære blodceller, blod-RNA-ekspresjonsprofiler, antistoffer og cytokiner i serum) vil også bli studert. Analysene inkluderer immunogenetikk, virologi, bakteriologi og sensibiliseringsstatus. Kliniske symptomscore vil bli registrert i løpet av de neste 12 månedene fra screeningbesøket.

Forventede resultater: Vi forventer at vår tonsiltilnærming vil tilby en ny in vivo-modell for forståelse av immuntoleranseinduksjon og vil gi ny innsikt i de immunologiske mekanismene i lymfoidvevsnivå. Vi håper å demonstrere at de immunologiske effektene av sublingual pollenimmunterapi kan modifiseres med en nasal levende svekket influensavaksine og dermed bør det gi grunnlag for andre tilleggsbehandlinger som tar sikte på mer effektiv immunterapi. Influensavirusvaksinen forventes å fremme Th1-celleekspresjon fremfor Th2-celleekspresjon. Siden de immunologiske resultatene vil være korrelert til klinisk effekt under neste influensa- og pollensesong, håper vi å forstå den kliniske betydningen av de immunologiske resultatene.

Innovasjon og effekt: Den unike styrken til prosjektet er å svare på viktige spørsmål om utvikling av allergentoleranse og en beskyttende vaksinerespons i en menneskelig in vivo-situasjon som ikke kan besvares i andre settinger. De foreslåtte undersøkelsene kan betydelig utvide vår kunnskap om patogenesen av organstyrt allergisk og ikke-allergisk betennelse hos mennesker, fordi eksperimentene vil bli utført direkte med sykdomsassosierte humane celler og vev. Vi forventer at nye gener og veier for immunregulering kan identifiseres i mandlene ved en detaljert undersøkelse av menneskelig immunresponsutvikling mot sublingual immunterapi og influensavaksine. Transkriptomet og epigenomet til disse gruppene og ytterligere analyser av rollen til T-celler, B-celler og medfødte lymfoide celler vil gi viktig informasjon spesielt om forskjeller mellom atopiske og ikke-atopiske individer, og anti-vaksineresponser, naturlig virusinfeksjon, kronisk viral infeksjon, mekanismer for hypertrofisk tonsillitt versus tilbakevendende tonsillitt. Identifiseringen av nye immuntoleranse og immunaktiveringsveier involvert i reguleringen av vevsceller forventes å gi ny kunnskap for mange andre sykdommer i tillegg til astma, fordi dysregulert immunsystemaktivering forekommer i forskjellige menneskelige lidelser som kreft, autoimmunitet, transplantasjonsavvisning og kroniske infeksjoner.