Metformins rolle på muskelhelsen til eldre voksne

Sykehusinnleggelser for sykdom, skade og/eller kirurgi hos eldre voksne vil sannsynligvis svekke fysisk mobilitet, og derfor vil de eldre voksnes evne til å være fysisk aktive både under sykehusinnleggelse og utover. Den resulterende stillesittende livsstilen vil sannsynligvis bli akseptert som den "nye normalen", noe som til slutt øker risikoen for skjelettmuskulatur og metabolsk dysfunksjon (f.eks. insulinresistens og sarkopeni).

Muskelatrofi og insulinresistens er en uheldig konsekvens ved manglende bruk hos eldre voksne. Vi har observert med sengeleiestudier hos friske eldre voksne at vi i tillegg til muskel- og metabolske endringer merker økt skjelettmuskelbetennelse, svekket glukoseopptakssignalering og en oppregulering av enzymer relatert til de novo ceramidbiosyntese. Akkumulering av ceramid, et giftig lipidmellomprodukt, kan forstyrre glukosehomeostase og svekke muskelvekst. Metforminbehandling har vist seg å forbedre insulinfølsomheten og dempe muskeltap hos insulinresistente voksne gjennom en mekanisme som kan involvere ceramidsyntese. Metformin brukt som en forebyggende strategi for å opprettholde muskel- og metabolsk helse i en periode med fysisk inaktivitet hos eldre voksne har ikke blitt undersøkt.

En egen gruppe med deltakere for den 2-ukers metformin-innkjøringsperioden, uavhengig av sengeleie- og restitusjonsstudien, vil også bli rekruttert. Alle studieprosedyrer vil være de samme som den 2-ukers innkjøringsperioden innenfor hele protokollen.

Vi antar at metforminbehandling hos friske eldre voksne under sengeleie vil dempe betennelse, insulinresistens og lårmuskeltap og endringer i lipidakkumulering i muskler. Vi antar også at forhøyede ceramidnivåer i skjelettmuskulaturen er sentralt for utviklingen av insulinresistens med sengeleie hos eldre voksne.

Derfor har vi foreslått å gjennomføre en klinisk studie på eldre voksne for å:

1. Test om daglig metforminbehandling (vs placebo) i løpet av 5 dagers sengeleie hos eldre voksne ville dempe intramuskulær ceramidakkumulering (lipidakkumulering), insulinresistens (euglykemisk-hyperinsulinemisk klemme) og tap av mager muskelmasse i lårmuskelen. Vi ønsker også å finne ut om 5-dagers sengeleie hos eldre voksne i placebogruppen øker ceramidkonsentrasjoner i skjelettmuskulaturen og om disse igjen er assosiert med insulinresistens.
2. Test om daglig metforminbehandling (vs placebo) under 5 dagers sengeleie hos eldre voksne ville forbedre glukoseopptakscellene i skjelettmuskulaturen, redusere skjelettmuskelbetennelse og ceramidbiosyntesesignalering.
3. Bestem om muskelceramider og insulinresistens går tilbake til baseline-nivåer etter 7 dagers restitusjon etter sengeleie i placebogruppen.
4. Bestem om metformin gitt over en 2 ukers periode (uavhengig av sengeleie) vil forbedre muskelstørrelse, styrke og insulinfølsomhet.
5. Bestem om metformin forbedrer utvinningen av muskelstørrelse og styrke og insulinfølsomhet 7 dager etter sengeleie.

Disse funnene vil være grunnleggende for fremtidig utvikling av behandlinger for å forhindre insulinresistens og muskelatrofi hos inaktive eldre voksne.