Neadjuvant multi-agent kjemoterapi eller Letrozol Plus Ribociclib ved Luminal B/HER2-negativ brystkreft. (CORALLEEN)

Inklusjonskriterier

1. Signert skjema for informert samtykke før en studiespesifikk prosedyre.
2. Kvinnelige pasienter.
3. Postmenopausal status og alder ≥18 år.

4. Histologisk bekreftet invasivt brystkarsinom, med alle følgende egenskaper:

   • Primærsvulst ≥ 2 cm i største diameter målt ved bryst-MR
   • Fase I til stadium IIIA brystkreft
   • Ingen tegn på fjernmetastaser (M0)
5. Brystkreft kvalifisert for primær kirurgi.
6. Tilgjengelig pre-treatment FFPE core (Tru-cut) biopsi som kan evalueres for PAM50 eller mulighet for å få en. Minimum prøvekrav er å ha minst 2 tumorsylindre med en minimal vevsoverflate på 10 mm2 vev, inneholdende minst 10 % tumorceller og ha nok vev til å gjøre minst 2 kutt på 10 mikrometer hver.
7. Luminal B-subtype i henhold til PAM50-analyse av forbehandlingsprøve.
8. ER-positiv og/eller PgR-positiv og HER2-negativ tumor etter ASCO/CAP-retningslinjer vurdert lokalt.
9. I tilfelle av en multifokal svulst (definert som tilstedeværelsen av to eller flere foci av kreft i samme brystkvadrant), må den største lesjonen være ≥ 2 cm og betegnes som "mål"-lesjonen for alle påfølgende tumorevalueringer og HR+/HER2 -negativ status må dokumenteres i alle tumorfoci.
10. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.
11. Tilstrekkelig hematologisk, nyre- og leverfunksjon.
12. Evne og vilje til å overholde studiebesøk, behandling, testing og til å følge protokollen.

Eksklusjonskriterier

1. Eventuell tidligere behandling for primær invasiv brystkreft.
2. Inoperabel lokalt avansert eller inflammatorisk (dvs. inoperabel stadium III) brystkreft.
3. Metastatisk (stadium IV) brystkreft.
4. Bilateral invasiv brystkreft.
5. Multisentrisk brystkreft, definert som tilstedeværelsen av to eller flere foci av kreft i forskjellige kvadranter av samme bryst.
6. Pasienter som har gjennomgått vaktpostlymfeknutebiopsi før studiebehandling.
7. Manglende evne eller vilje til å svelge piller.
8. Malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som ville forstyrre enterisk absorpsjon av studiemedisiner.
9. Deltakelse i en tidligere undersøkelse innen 30 dager før registrering eller innen 5 halveringstider av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er lengst.
10. Pasient med Child-Pugh-score B eller C.

11. Pasienten har aktiv hjertesykdom eller en historie med hjertedysfunksjon inkludert noen av følgende:

    • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) eller symptomatisk perikarditt innen 12 måneder før screening.
    • Anamnese med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonsklassifisering III-IV).
    • Dokumentert kardiomyopati.
    • Pasienten har en venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO).
    • Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplett venstre grenblokk, høygradig AV-blokk (f.eks. bifasikulær blokk, Mobitz type II og tredjegrads AV-blokk)
    • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom.
    • Ved screening av 12-avlednings-EKG, noen av følgende hjerteparametere (definert som gjennomsnittet av triplikat-EKG: bradykardi (hvilepuls < 50), takykardi (hvilepuls > 90), PR-intervall > 220 msek, QRS-intervall >109 msec, eller QTcF-intervall ≥450 msec (ved hjelp av Fridericias korreksjon).
12. Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk >160 mmHg eller 100 mmHg).
13. Aktiv infeksjon som krever intravenøs (IV) antibiotika.
14. Symptomatisk hyperkalsemi til tross for adekvat behandling.
15. Klinisk signifikant historie med leversykdom, inkludert viral eller annen hepatitt, nåværende alkoholmisbruk eller cirrhose.
16. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
17. Alle andre sykdommer, aktiv eller ukontrollert lungedysfunksjon, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, som kan kompromittere overholdelse av protokollen, som kan påvirke tolkning av resultatene, eller gjør pasientene i høy risiko for behandlingskomplikasjoner.
18. Betydelig traumatisk skade innen 3 uker før oppstart av studiebehandling.
19. Større kirurgiske prosedyrer (ikke inkludert mindre prosedyrer som lymfeknutebiopsi, tumorkjernebiopsi, finnålsaspirasjon) innen 4 uker før oppstart av studiebehandling eller ikke fullstendig restituert etter noen bivirkninger fra tidligere prosedyrer.
20. Enhver psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen.
21. Anamnese med annen malignitet innen 5 år før screening, bortsett fra passende behandlet basal- eller plateepitelkarsinom, karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom eller stadium I livmorkreft.
22. Hormonerstatningsbehandling stoppet mindre enn 2 uker før behandlingsstart.
23. For tiden mottar eller har mottatt systemiske kortikosteroider inntil 2 uker før behandlingsstart eller som ikke har blitt helt frisk etter bivirkninger av slik behandling. Følgende bruk av kortikosteroider er tillatt: enkeltdoser, topiske applikasjoner (f.eks. mot utslett), inhalerte sprayer (f.eks. for obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulær)
24. Kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene ribociclib, letrozol, doksorubicin, cyklofosfamid eller paklitaksel.

25. Pasienter på følgende medisiner, som ikke kan avbrytes 7 dager før behandlingsstart:

    • Enhver forbudt medisin i henhold til letrozol, doksorubicin, cyklofosfamid eller paklitaksel-etikett.
    • Urtepreparater/medisiner, kosttilskudd.
    • Medisiner som har en kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller forårsake Torsades de Pointe.
    • Medisiner med et smalt terapeutisk vindu og hovedsakelig metabolisert gjennom CYP3A4/5.
    • Sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4/5, inkludert grapefrukt, grapefrukthybrider, pummeloer, stjernefrukt og Sevilla-appelsiner.
    • Warfarin eller annen kumarin-avledet antikoagulant for behandling, profylakse eller annet. Terapi med heparin, lavmolekylært heparin eller fondaparinuks er tillatt.