Neadjuvante Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen oder Letrozol plus Ribociclib bei Luminal B/HER2-negativem Brustkrebs. (CORALLEEN)

Einschlusskriterien

1. Unterschriebene Einverständniserklärung vor jedem studienspezifischen Verfahren.
2. Weibliche Patienten.
3. Status nach der Menopause und Alter ≥ 18 Jahre.

4. Histologisch bestätigtes invasives Mammakarzinom mit allen folgenden Merkmalen:

   • Primärtumor ≥ 2 cm im größten Durchmesser, gemessen durch Mamma-MRT
   • Brustkrebs im Stadium I bis IIIA
   • Kein Hinweis auf Fernmetastasen (M0)
5. Brustkrebs, der für eine primäre Operation geeignet ist.
6. Verfügbare FFPE-Stanzbiopsie (Tru-Cut) vor der Behandlung, die auf PAM50 auswertbar ist, oder Möglichkeit, eine zu erhalten. Mindestprobenanforderungen sind mindestens 2 Tumorzylinder mit einer minimalen Gewebeoberfläche von 10 mm2 Gewebe, die mindestens 10 % Tumorzellen enthalten und genügend Gewebe aufweisen, um mindestens 2 Schnitte von jeweils 10 Mikrometern durchzuführen.
7. Subtyp Luminal B gemäß PAM50-Analyse der Vorbehandlungsprobe.
8. ER-positiver und/oder PgR-positiver und HER2-negativer Tumor gemäß ASCO/CAP-Richtlinien, bewertet vor Ort.
9. Im Fall eines multifokalen Tumors (definiert als das Vorhandensein von zwei oder mehr Krebsherden innerhalb desselben Brustquadranten) muss die größte Läsion ≥ 2 cm groß sein und als „Ziel“-Läsion für alle nachfolgenden Tumorbewertungen und HR+/HER2 bezeichnet werden -negativer Status muss in allen Tumorherden dokumentiert werden.
10. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
11. Angemessene hämatologische, Nieren- und Leberfunktion.
12. Fähigkeit und Bereitschaft, Studienbesuche, Behandlungen, Tests einzuhalten und das Protokoll einzuhalten.

Ausschlusskriterien

1. Jede vorherige Behandlung von primär invasivem Brustkrebs.
2. Inoperabler lokal fortgeschrittener oder entzündlicher (d. h. inoperabler Brustkrebs im Stadium III).
3. Metastasierender (Stadium IV) Brustkrebs.
4. Bilateraler invasiver Brustkrebs.
5. Multizentrischer Brustkrebs, definiert als das Vorhandensein von zwei oder mehr Krebsherden in verschiedenen Quadranten derselben Brust.
6. Patienten, die sich vor Studienbehandlung einer Sentinel-Lymphknotenbiopsie unterzogen haben.
7. Unfähigkeit oder Unwilligkeit, Pillen zu schlucken.
8. Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankung, die die enterale Resorption von Studienmedikamenten beeinträchtigen würde.
9. Teilnahme an einer früheren Prüfstudie innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
10. Patient mit Child-Pugh-Score B oder C.

11. Der Patient hat eine aktive Herzerkrankung oder eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen, einschließlich einer der folgenden:

    • Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stent) oder symptomatischer Perikarditis innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening.
    • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association).
    • Dokumentierte Kardiomyopathie.
    • Der Patient hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, wie durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO) bestimmt.
    • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. ventrikuläre Tachykardie), kompletter Linksschenkelblock, hochgradiger AV-Block (z. bifaszikulärer Block, Mobitz Typ II und AV-Block dritten Grades)
    • Long-QT-Syndrom oder idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom.
    • Beim 12-Kanal-EKG-Screening einer der folgenden Herzparameter (definiert als Mittelwert von Dreifach-EKGs): Bradykardie (Ruheherzfrequenz < 50), Tachykardie (Ruheherzfrequenz > 90), PR-Intervall > 220 ms, QRS-Intervall > 109 ms oder QTcF-Intervall ≥450 ms (unter Verwendung der Fridericia-Korrektur).
12. Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck >160 mmHg oder 100 mmHg).
13. Aktive Infektion, die intravenöse (IV) Antibiotika erfordert.
14. Symptomatische Hyperkalzämie trotz angemessener Behandlung.
15. Klinisch signifikante Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis, aktueller Alkoholmissbrauch oder Zirrhose.
16. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
17. Alle anderen Krankheiten, aktiven oder unkontrollierten Lungenfunktionsstörungen, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, die die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen können, die sich auf die Interpretation der Ergebnisse oder setzt die Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aus.
18. Signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
19. Größerer chirurgischer Eingriff (ohne kleinere Eingriffe wie Lymphknotenbiopsie, Tumorkernbiopsie, Feinnadelaspiration) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder nicht vollständig von Nebenwirkungen früherer Eingriffe erholt.
20. Alle psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Umstände, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans potenziell behindern.
21. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von entsprechend behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, Nicht-Melanom-Hautkarzinom oder Gebärmutterkrebs im Stadium I.
22. Die Hormonersatztherapie wurde weniger als 2 Wochen vor Behandlungsbeginn beendet.
23. die derzeit systemische Kortikosteroide bis 2 Wochen vor Behandlungsbeginn erhalten oder erhalten haben oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Behandlung noch nicht vollständig erholt haben. Folgende Kortikosteroidanwendungen sind erlaubt: Einzeldosen, topische Anwendungen (z. B. bei Hautausschlag), inhalative Sprays (z. B. bei obstruktiven Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär)
24. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Ribociclib, Letrozol, Doxorubicin, Cyclophosphamid oder Paclitaxel.

25. Patienten, die derzeit folgende Medikamente einnehmen, die 7 Tage vor Behandlungsbeginn nicht unterbrochen werden können:

    • Alle verbotenen Medikamente gemäß Letrozol-, Doxorubicin-, Cyclophosphamid- oder Paclitaxel-Etikett.
    • Kräuterpräparate/Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel.
    • Medikamente, die ein bekanntes Risiko haben, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointe zu verursachen.
    • Medikamente mit einem engen therapeutischen Fenster, die überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert werden.
    • Starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5, einschließlich Grapefruit, Grapefruit-Hybride, Pummelos, Sternfrucht und Sevilla-Orangen.
    • Warfarin oder ein anderes von Cumarin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin oder Fondaparinux ist erlaubt.