Quimioterapia Multiagente Neadjuvante ou Letrozol Mais Ribociclibe no Câncer de Mama Luminal B/HER2-negativo. (CORALLEEN)

Critério de inclusão

1. Formulário de consentimento informado assinado antes de qualquer procedimento específico do estudo.
2. Pacientes do sexo feminino.
3. Estado pós-menopausa e idade ≥18 anos.

4. Carcinoma de mama invasivo confirmado histologicamente, com todas as seguintes características:

   • Tumor primário ≥ 2 cm no maior diâmetro medido por ressonância magnética da mama
   • Câncer de mama estágio I a estágio IIIA
   • Sem evidência de metástase à distância (M0)
5. Câncer de mama elegível para cirurgia primária.
6. Disponível pré-tratamento FFPE core (Tru-cut) biópsia avaliável para PAM50 ou possibilidade de obter um. Os requisitos mínimos de amostra são ter pelo menos 2 cilindros tumorais com uma superfície de tecido mínima de 10 mm2 de tecido, contendo pelo menos 10% de células tumorais e com tecido suficiente para fazer pelo menos 2 cortes de 10 micrômetros cada.
7. Subtipo luminal B de acordo com a análise PAM50 da amostra pré-tratamento.
8. Tumor ER-positivo e/ou PgR-positivo e HER2-negativo pelas diretrizes ASCO/CAP avaliados localmente.
9. No caso de um tumor multifocal (definido como a presença de dois ou mais focos de câncer dentro do mesmo quadrante da mama), a maior lesão deve ser ≥ 2 cm e designada como lesão "alvo" para todas as avaliações subsequentes do tumor e HR+/HER2 -estado negativo deve ser documentado em todos os focos tumorais.
10. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
11. Função hematológica, renal e hepática adequadas.
12. Capacidade e vontade de cumprir as visitas do estudo, tratamento, testes e cumprir o protocolo.

Critério de exclusão

1. Qualquer tratamento anterior para câncer de mama invasivo primário.
2. Câncer de mama inoperável localmente avançado ou inflamatório (ou seja, estágio III inoperável).
3. Câncer de mama metastático (estágio IV).
4. Câncer de Mama Bilateral Invasivo.
5. Câncer de mama multicêntrico, definido como a presença de dois ou mais focos de câncer em diferentes quadrantes da mesma mama.
6. Pacientes que foram submetidos a biópsia de linfonodo sentinela antes do tratamento do estudo.
7. Incapacidade ou falta de vontade de engolir comprimidos.
8. Síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção entérica dos medicamentos do estudo.
9. Participação em um estudo experimental anterior dentro de 30 dias antes da inscrição ou dentro de 5 meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo.
10. Paciente com escore de Child-Pugh B ou C.

11. O paciente tem doença cardíaca ativa ou história de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • História de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronária ou colocação de stent) ou pericardite sintomática nos 12 meses anteriores ao rastreio.
    • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association).
    • Cardiomiopatia documentada.
    • O paciente tem uma Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) < 50%, conforme determinado por varredura de Aquisição Gated Múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO).
    • Arritmias cardíacas clinicamente significativas (p. taquicardia ventricular), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio AV de alto grau (p. bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau)
    • Síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito.
    • Na triagem de ECG de 12 derivações, qualquer um dos seguintes parâmetros cardíacos (definido como a média de ECGs triplicados: bradicardia (frequência cardíaca em repouso < 50), taquicardia (frequência cardíaca em repouso > 90), intervalo PR > 220 ms, intervalo QRS > 109 ms ou intervalo QTcF ≥450 ms (usando a correção de Fridericia).
12. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >160 mmHg ou 100 mmHg).
13. Infecção ativa que requer antibióticos intravenosos (IV).
14. Hipercalcemia sintomática apesar do tratamento adequado.
15. História clinicamente significativa de doença hepática, incluindo hepatite viral ou outra, abuso atual de álcool ou cirrose.
16. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
17. Quaisquer outras doenças, disfunção pulmonar ativa ou descontrolada, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento experimental, que possa comprometer o cumprimento do protocolo, que possa afetar o interpretação dos resultados, ou torna os pacientes em alto risco de complicações do tratamento.
18. Lesão traumática significativa dentro de 3 semanas antes do início do tratamento do estudo.
19. Procedimento cirúrgico maior (não incluindo procedimentos menores, como biópsia de linfonodo, biópsia tumoral, aspiração com agulha fina) dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou não totalmente recuperado de quaisquer efeitos colaterais de procedimentos anteriores.
20. Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa dificultar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento.
21. História de outra malignidade dentro de 5 anos antes da triagem, exceto para carcinoma basocelular ou escamoso adequadamente tratado, carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma cutâneo não melanoma ou câncer uterino em estágio I.
22. A terapia de reposição hormonal foi interrompida menos de 2 semanas antes do início do tratamento.
23. Atualmente recebendo ou recebeu corticosteroides sistêmicos até 2 semanas antes do início do tratamento ou que não se recuperaram totalmente dos efeitos colaterais de tal tratamento. Os seguintes usos de corticosteróides são permitidos: doses únicas, aplicações tópicas (por exemplo, para erupção cutânea), sprays inalados (por exemplo, para doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articular)
24. Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de ribociclibe, letrozol, doxorrubicina, ciclofosfamida ou paclitaxel.

25. Pacientes atualmente em uso dos seguintes medicamentos, que não podem ser interrompidos 7 dias antes do início do tratamento:

    • Qualquer medicamento proibido de acordo com o rótulo de letrozol, doxorrubicina, ciclofosfamida ou paclitaxel.
    • Preparações/medicamentos à base de plantas, suplementos dietéticos.
    • Medicamentos com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou causar Torsades de Pointe.
    • Medicamentos com janela terapêutica estreita e predominantemente metabolizados por CYP3A4/5.
    • Fortes indutores ou inibidores do CYP3A4/5, incluindo toranja, híbridos de toranja, pummelos, carambola e laranjas de Sevilha.
    • Varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina para tratamento, profilaxia ou outro. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular ou fondaparinux é permitida.