Neadjuvant multi-agent kemoterapi eller Letrozol Plus Ribociclib vid Luminal B/HER2-negativ bröstcancer. (CORALLEEN)

Inklusionskriterier

1. Undertecknat formulär för informerat samtycke före någon studiespecifik procedur.
2. Kvinnliga patienter.
3. Postmenopausal status och ålder ≥18 år.

4. Histologiskt bekräftat invasivt bröstkarcinom, med alla följande egenskaper:

   • Primärtumör ≥ 2 cm i största diameter mätt med bröst-MR
   • Steg I till stadium IIIA bröstcancer
   • Inga tecken på fjärrmetastaser (M0)
5. Bröstcancer kvalificerad för primär kirurgi.
6. Tillgänglig förbehandling FFPE kärna (Tru-cut) biopsi som kan utvärderas för PAM50 eller möjlighet att erhålla en. Minimala provkrav är att ha minst 2 tumörcylindrar med en minimal vävnadsyta på 10 mm2 vävnad, innehållande minst 10 % tumörceller och tillräckligt med vävnad för att göra minst 2 snitt på 10 mikrometer vardera.
7. Luminal B-subtyp enligt PAM50-analys av förbehandlingsprov.
8. ER-positiv och/eller PgR-positiv och HER2-negativ tumör enligt ASCO/CAP-riktlinjer bedömda lokalt.
9. I fallet med en multifokal tumör (definierad som närvaron av två eller flera cancerhärdar inom samma bröstkvadrant), måste den största lesionen vara ≥ 2 cm och betecknas som "mål"-lesionen för alla efterföljande tumörutvärderingar och HR+/HER2 -negativ status måste dokumenteras i alla tumörhärdar.
10. ECOG-prestandastatus på 0 eller 1.
11. Tillräcklig hematologisk, njur- och leverfunktion.
12. Förmåga och vilja att följa studiebesök, behandling, testning och att följa protokollet.

Exklusions kriterier

1. All tidigare behandling för primär invasiv bröstcancer.
2. Inoperabel lokalt avancerad eller inflammatorisk (d.v.s. inoperabel steg III) bröstcancer.
3. Metastaserande (stadium IV) bröstcancer.
4. Bilateral invasiv bröstcancer.
5. Multicentrisk bröstcancer, definierad som närvaron av två eller flera cancerhärdar i olika kvadranter av samma bröst.
6. Patienter som har genomgått sentinel lymfkörtelbiopsi före studiebehandling.
7. Oförmåga eller ovilja att svälja piller.
8. Malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa enterisk absorption av studieläkemedel.
9. Deltagande i en tidigare prövningsstudie inom 30 dagar före registrering eller inom 5 halveringstider av prövningsprodukten, beroende på vilket som är längst.
10. Patient med Child-Pugh-poäng B eller C.

11. Patienten har aktiv hjärtsjukdom eller en historia av hjärtdysfunktion inklusive något av följande:

    • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stenting) eller symptomatisk perikardit inom 12 månader före screening.
    • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV).
    • Dokumenterad kardiomyopati.
    • Patienten har en vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt med Multiple Gated Acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO).
    • Kliniskt signifikanta hjärtarytmier (t.ex. ventrikulär takykardi), komplett vänster grenblock, höggradigt AV-block (t.ex. bifascikulärt block, Mobitz typ II och tredje gradens AV-block)
    • Långt QT-syndrom eller familjehistoria av idiopatisk plötslig död eller medfödd långt QT-syndrom.
    • Vid screening av 12-avlednings-EKG, någon av följande hjärtparametrar (definierad som medelvärdet av triplikat EKG: bradykardi (vilopuls < 50), takykardi (vilopuls > 90), PR-intervall > 220 msek, QRS-intervall >109 msec, eller QTcF-intervall ≥450 ms (med Fridericias korrigering).
12. Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck >160 mmHg eller 100 mmHg).
13. Aktiv infektion som kräver intravenös (IV) antibiotika.
14. Symtomatisk hyperkalcemi trots adekvat behandling.
15. Kliniskt signifikant historia av leversjukdom, inklusive viral eller annan hepatit, aktuellt alkoholmissbruk eller cirros.
16. Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).
17. Alla andra sjukdomar, aktiv eller okontrollerad lungdysfunktion, metabol dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som ger rimlig misstanke om en sjukdom eller ett tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel, som kan äventyra efterlevnaden av protokollet, som kan påverka tolkning av resultaten, eller gör att patienterna löper hög risk för behandlingskomplikationer.
18. Betydande traumatisk skada inom 3 veckor före påbörjad studiebehandling.
19. Större kirurgiska ingrepp (exklusive mindre ingrepp såsom lymfkörtelbiopsi, tumörkärnbiopsi, finnålsaspiration) inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling eller inte helt återställd från några biverkningar från tidigare ingrepp.
20. Varje psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat.
21. Historik av annan malignitet inom 5 år före screening, förutom lämpligt behandlat basal- eller skivepitelcancer, karcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom eller livmodercancer i stadium I.
22. Hormonersättningsterapi avbröts mindre än 2 veckor innan behandlingsstart.
23. För närvarande får eller har fått systemiska kortikosteroider fram till 2 veckor innan behandlingsstart eller som inte har återhämtat sig helt från biverkningar av sådan behandling. Följande kortikosteroidanvändningar är tillåtna: engångsdoser, topikala appliceringar (t.ex. för hudutslag), inhalerade sprayer (t.ex. för obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex. intraartikulär)
24. Känd överkänslighet mot något av hjälpämnena ribociclib, letrozol, doxorubicin, cyklofosfamid eller paklitaxel.

25. Patienter som för närvarande tar följande mediciner, som inte kan avbrytas 7 dagar före behandlingsstart:

    • Alla förbjudna läkemedel enligt letrozol, doxorubicin, cyklofosfamid eller paklitaxeletikett.
    • Örtpreparat/läkemedel, kosttillskott.
    • Läkemedel som har en känd risk att förlänga QT-intervallet eller orsaka Torsades de Pointe.
    • Läkemedel med ett smalt terapeutiskt fönster och som huvudsakligen metaboliseras genom CYP3A4/5.
    • Starka inducerare eller hämmare av CYP3A4/5, inklusive grapefrukt, grapefrukthybrider, pummelos, star-fruit och Sevilla-apelsiner.
    • Warfarin eller andra kumarinhärledda antikoagulantia för behandling, profylax eller annat. Behandling med heparin, lågmolekylärt heparin eller fondaparinux är tillåten.